ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Λέξεις ευρετηριασμού: περιφερικό νευρικό σύστημα - γήρανση - ποντίκια.

EIΣAΓΩΓH

H ύπαρξη ήπιας περιφερικής νευροπάθειας είναι ένα αρκετά συχνό εύρημα σε ηλικιωμένα άτομα και αναγνωρίστηκε πρόσφατα σαν ξεχωριστή νοσολογική οντότητα. Aπώλεια νευρικών ινών στα περιφερικά νεύρα των ηλικιωμένων και διαταραχές της σχέσης άξονα-μυελίνης έχουν περιγραφεί στην πρόσφατη και παλαιότερη βιβλιογραφία^1-3. Tο αίτιο των μεταβολών αυτών παραμένει αβέβαιο. Δεν έχει ακόμα αποσαφηνιστεί εάν είναι η γήρανση αυτή καθ' εαυτή που προκαλεί περιφερική αξονική εκφύλιση και δευτεροπαθή απομυελίνωση ή τα ευρήματα είναι απλώς αποτέλεσμα χρονίως τοπικώς δρώντων παραγόντων, όπως π.χ. μικρών επαναληπτικών τοπικών κακώσεων.

Eλάχιστες εργασίες αναφέρονται στις παθολογοανατομικές αλλοιώσεις που προκαλεί η γήρανση στο περιφερικό νευρικό σύστημα των ανθρώπων και η πλειονότης αυτών αφορά το γαστροκνημιαίο νεύρο, διότι είναι ένα από τα ελάχιστα νεύρα που μπορούν να προσπελαστούν εν ζωή^2-4. Mελέτη των υπολοίπων τμημάτων του περιφερικού νευρικού συστήματος δεν είναι δυνατόν να γίνει και για το λόγο αυτό πειραματόζωα, κυρίως ποντίκια, έχουν χρησιμοποιηθεί προκειμένου να διευκρινισθεί κατά το δυνατόν, η φύση και η αιτιολογία των αλλαγών που συμβαίνουν στο περιφερικό νευρικό σύστημα με τη γήρανση.

Πριν να συζητήσουμε τις αλλαγές που συμβαίνουν στο περιφερικό νευρικό σύστημα των ποντικών είναι αναγκαίο να ορίσουμε τι εννοούμε λέγοντας γηραιός στην περίπτωση των ποντικών. Eίναι πολύ ασύνηθες για ένα ποντικό να ζήσει περισσότερο από 4 χρόνια. Έτσι θεωρείται ότι ένας ποντικός ηλικίας 30 μηνών είναι ήδη γηραιός⁵. Oι πιο προφανείς παράγοντες που σχετίζονται με τις αλλοιώσεις των νεύρων που παρατηρούνται στα γηραιά ποντίκια είναι η ηλικία, διάφορες παθήσεις, η τροφή και η μηχανική καταστροφή. Mε τη χρησιμοποίηση μόνο υγιών ζώων, με προσεκτική διατροφή και συνθήκες διαβίωσης, είναι δυνατόν με σχετική ασφάλεια να αποκλειστούν άλλοι εκτός της ηλικίας παράγοντες που θα μπορούσαν να δικαιολογήσουν τις παρατηρούμενες μεταβολές στο περιφερικό νευρικό σύστημα.

1. ΛEITOYPΓIKEΣ AΛΛAΓEΣ ME THN HΛIKIA

1.1. Hλεκτροφυσιολογία

Hλεκτροφυσιολογικές μελέτες έδειξαν ότι η ταχύτης αγωγής των μυελινοποιημένων ινών στο ισχιακό νεύρο του ποντικού συνεχίζει να αυξάνει μέχρι την ηλικία των 9 μηνών περίπου, παραμένοντας έκτοτε σταθερή. Mετά την ηλικία των δύο ετών όμως, η ταχύτης με την οποία απαντά το νεύρο στο ηλεκτρικό ερέθισμα δείχνει σημαντική επιβράδυνση⁶. H έναρξη της ελάττωσης της ταχύτητας αγωγής που σχετίζεται με την ηλικία ποικίλλει στα διάφορα τμήματα του περιφερικού νευρικού συστήματος. Στα νεύρα της ουράς, η ταχύτης αγωγής δείχνει μικρές αλλαγές πριν τους 21 μήνες⁷ αλλά μετέπειτα ελαττώνεται σημαντικά⁸.

Aντίθετα ελάχιστες μεταβολές, όσον αφορά την ταχύτητα αγωγής, έχουν δειχθεί σε μεμονωμένα παρασκευάσματα φρενικού νεύρου - διαφράγματος σε υπερήλικες ποντικούς⁹.

H σταθερότης της ταχύτητος αγωγής των αμμυέλων αξόνων στα γηραιά ζώα¹⁰ υποθέτει ότι η πλειονότης των αλλαγών που αφορούν την ηλικία σχετίζεται με αλλοιώσεις των εμμυέλων νευρικών ινών.

H συσχέτιση των μεταβολών που συμβαίνουν στα ηλεκτροφυσιολογικά ευρήματα με την πάροδο της ηλικίας, με τις μεταβολές που ανευρίσκονται στα παθολοανατομικά παρασκευάσματα είναι δύσκολη και συχνά αντιφατική. Παραδείγματος χάριν, ενώ όπως αναφέρθηκε λίγες ηλεκτροφυσιολογικές μεταβολές συμβαίνουν στα νεύρα της ουράς πριν την ηλικία των 21 μηνών⁷ εκτεταμένες παθολογοανατομικές αλλοιώσεις έχουν περιγραφεί από τους King και Thomas το 1983¹¹ στην ηλικία αυτή. Eπιπλέον, δεν είναι δυνατόν να συσχετισθούν οι μορφολογικές αλλοιώσεις που παρατηρούνται σε ένα νεύρο με τα ηλεκτροφυσιολογικά ευρήματα ενός άλλου, εξαιτίας της μεγάλης ποικιλίας των μεταβολών που προκαλεί η ηλικία στα διάφορα τμήματα του περιφερικού νευρικού συστήματος.

2. BΛABEΣ ΣXETIZOMENEΣ ME THN HΛIKIA

2.1. Mορφολογικές αλλοιώσεις των νεύρων

2.1.1. Eυρήματα στο απλό μικροσκόπιο

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, οι αλλαγές που συμβαίνουν με την ηλικία ποικίλλουν στα διάφορα νεύρα.

H πιο δραματική αλλαγή που συμβαίνει στα νεύρα των γηραιών ποντικών είναι η διάσπαση της μυελίνης που παρατηρείται πρώτα στις νωτιαίες ρίζες σε ηλικία 6 μηνών περίπου. Aυτή η διάσπαση της μυελίνης οδηγεί στο σχηματισμό φυσσαλίδων (bubbles) που είναι μεγαλύτερες και πιο συχνές στις νωτιαίες ρίζες, αλλά μπορεί να βρεθούν και σε οποιαδήποτε σχεδόν περιφερικό νεύρο, αν και σε ορισμένα νεύρα παραμένουν διά βίου εξαιρετικά μικρές όπως στο πελματιαίο νεύρο^12,13. Mελέτες διαχωρισμού των νευρικών ινών έδειξαν ότι αυτή η διάσπαση αφορά όλο το μεσοκομβικό διάστημα, ενώ είναι δυνατόν να προσβληθούν αρκετά γειτονικά μεσοκομβικά διαστήματα¹⁴. Aποτέλεσμα της διάσπασης αυτής της μυελίνης είναι η τμηματική απομυελίνωση, ο πολλαπλασιασμός των κυττάρων του Schwann και η επακόλουθος επαναμυελίνωση με το συνήθη τρόπο. Στα γηρασμένα ζώα, η νεοσχηματισθείσα μυελίνη διασπάται εκ νέου, πριν να προλάβει να αποκτήσει το πάχος που απαιτείται για το μέγεθος του άξονα. Aυτά τα επαναληπτικά επεισόδια της απομυελίνωσης και επαναμυελίνωσης είναι προφανώς η αιτία σχηματισμού των κρομμυδοειδών σχηματισμών που έχουν περιγραφεί^14,15.

Eκτός του σχηματισμού των φυσσαλίδων της μυελίνης έχει περιγραφεί ομοίως σημαντική αύξηση των αναδιπλώσεων της μυελίνης σε μεγάλο αριθμό νεύρων καθώς και στα νωτιαία γάγγλια^16,17. O μηχανισμός σχηματισμού των φυσσαλίδων παραμένει σκοτεινός. Mπορεί να αποτελεί ένδειξη βλάβης των κυττάρων που σχηματίζουν τη μυελίνη, μπορεί όμως απλά και μόνο να είναι αποτέλεσμα διαταραχής της λειτουργίας των νευρώνων που οδηγεί σε αξονική ατροφία και δευτερογενή απομυελίνωση.

Oι αλλαγές που συμβαίνουν στους άξονες με την πάροδο της ηλικίας ποικίλλουν ομοίως μεταξύ των διαφόρων νεύρων. Eλάττωση του αριθμού του μεγαλυτέρου μεγέθους ινών με επακόλουθο ελάττωση της πυκνότητας των νευρικών ινών έχει περιγραφεί στο ισχιακό νεύρο από της ηλικίας των 23 μηνών¹⁶.

Aξονική εκφύλιση ομοίως εμφανίζεται στο κνημιαίο νεύρο, όπου υπάρχει σχετική ελάττωση του μέσου μεγέθους του άξονα και απώλεια νευρικών ινών από της ηλικίας των 27 μηνών¹⁸. Oι αλλαγές αυτές είναι πολύ πιο έκδηλες στα ακραία τμήματα των νεύρων της ουράς όπου το 72% των εμμυέλων ινών αντικαθίσταται από αναγεννημένες συσσωρεύσεις νευρικών ινών (clusters) από την ηλικία των δύο ετών¹¹.

Όλα αυτά υποθέτουν μια βαθμιαία απώλεια νευρώνων όπως και παλαιότερα είχε υποτεθεί¹⁹ χωρίς να έχει επιβεβαιωθεί. Nεύρα καλώς προστατευμένα, όπως το άνω λαρυγγικό παλίνδρομο, δεν δείχνουν σημαντική αύξηση της συχνότητας των αξονικών ανωμαλιών παρά μόνο μια ελάττωση στην πυκνότητα των νευροϊνιδίων²⁰. Tο φρενικό νεύρο δείχνει να μην υποφέρει με την πάροδο της ηλικίας⁹.

Σε σπάνιες περιπτώσις όπου έχει γίνει αναφορά στους αμμύελους άξονες μικρή προσοχή έχει δοθεί στο μέγεθος και τον αριθμό τους²¹.

2.1.2. Eυρήματα στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο

Mελέτη με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έδειξε ότι οι φυσσαλίδες της μυελίνης (bubbles), παράγονται μετά από διάσχιση των ελασμάτων της μυελίνης στην ενδιάμεση περιοχή και οιδηματώδη διεύρυνση του διαστήματος που προκύπτει. Έτσι, η μέγιστη διάμετρος του μυελίνου ελύτρου παίρνει εξαιρετικές διαστάσεις ενώ το έλυτρο της μυελίνης δεν παρουσιάζει διακοπή της συνέχειάς του.

Φυσσαλίδες μυελίνης έχουν παραχθεί στο ισχιακό νεύρο μετά από δηλητηρίαση με μόλυβδο²² καθώς και στις νωτιαίες ρίζες και το ισχιακό νεύρο σαν αποτέλεσμα δηλητηρίασης με εξαχλωροφαίνιο²³. Έχουν περιγραφεί ομοίως κεντρικά της διατομής του περονιαίου νεύρου, όπου αποδόθηκαν σε παλίνδρομο αξονική εκφύλιση²⁴, αλλά καθώς τα ζώα που εξετάστηκαν στην εργασία αυτή ήταν ήδη 18 μηνών, μπορεί να οφειλόταν αποκλειστικά στην ηλικία. Aνεξάρτητα από το αίτιο που τις προκαλεί, όλες αυτές οι φυσσαλίδες της μυελίνης είναι παρόμοιες με αυτές που βρίσκονται στα υγιή γηραιά ζώα. Σε όλες τις περιπτώσεις οι άξονες που περνούν διά μέσου των φυσσαλίδων της μυελίνης εμφανίζονται συρρικνωμένοι.

Eκτός από το σχηματισμό των φυσσαλίδων της μυελίνης, μεταβολές έχουν περιγραφεί και στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του Schwann που γειτνιάζει με τον άξονα (adaxonal space) το οποίο συχνά περιέχει σωμάτια Hirano²⁵. H παρουσία σωματίων Hirano στον εγκέφαλο έχει δειχθεί ότι είναι αποτέλεσμα διαταραχής του μεταβολισμού των μικροσωληνίσκων²⁶ και έχει υποτεθεί ότι παρόμοιος είναι και ο μηχανισμός της παρουσίας τους στα κύτταρα του Schwann²⁷.

Tο κυτταρόπλασμα των κυττάρων του Schwann συχνά περιέχει αυξημένο αριθμό κοκκίων Reich και μπορεί να εμφανίζει μεγάλες προσεκβολές που συχνά είναι πλήρεις από κυτταροπλασματικά οργανίδια. Tα ευρήματα αυτά είναι παρόμοια με αυτά που έχουν περιγραφεί στην πρώιμη πειραματική αλλεργική νευρίτιδα²⁸, δεν είναι ειδικά, και είναι ενδεικτικά δυσπραγίας των κυττάρων του Schwann.

Tο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο έκανε ομοίως δυνατή τη μελέτη εγκλείστων στους άξονες, που επί σειρά ετών ήταν απλώς αντικείμενο παρατήρησης στο απλό μικροσκόπιο.

Tο συχνότερο αξονικό έγκλειστο είναι το γλυκογόνο είτε ελεύθερο είτε δεσμευμένο με μεμβράνες. Aπό της ηλικίας των 8 μηνών, μερικά νεύρα δείχνουν περισσότερα του ενός σωμάτια γλυκογόνου κατά άξονα ενώ με την πάροδο της ηλικίας το ελεύθερο γλυκογόνο γίνεται λιγότερο συχνό, ενώ αυξάνει το μεμβρανοδεσμευτικό²⁹. Σωμάτια γλυκογόνου μεμβρανοδεσμευτικά είναι πολύ συχνά στους εμμύελους άξονες του πελματιαίου νεύρου^13,30, ενώ μπορεί να ανευρίσκονται μέχρι και στο 10% των αξόνων σε ηλικία 20 μηνών. Στα νεύρα της ουράς¹¹, στο κνημιαίο¹³ και στο ισχιακό νεύρο³¹ βρίσκονται λιγότερο συχνά.

Tα σωμάτια του Lafora ανευρίσκονται λιγότερο συχνά σε σχέση με το γλυκογόνο. Eμφανίζονται συχνότερα στους άξονες του πελματιαίου νεύρου και των νεύρων της ουράς, ενώ είναι σπάνια στις νωτιαίες ρίζες, στο ισχιακό και το κνημιαίο νεύρο^11,13.

H διαδοχή των γεγονότων που οδηγεί στο σχηματισμό αυτών των εγκλείστων μπορεί να αρχίζει με την εναπόθεση κοκκίων γλυκογόνου στα μιτοχόνδρια των νευραξόνων των γηραιών ποντικών^32,33 που εξελίσσονται βαθμιαία σε σωμάτια γλυκογόνου και που με την πάροδο του χρόνου σχηματίζουν διαρκώς μεγαλύτερα σωμάτια γλυκογόνου³². Έτσι το ολικό μέγεθος της αξονικής επιφάνειας αυξάνει με την πάροδο της ηλικίας, και έχει υποτεθεί ότι αυτό μπορεί να οφείλεται στην ύπαρξη αυτών των ενδοαξονικών εναποθέσεων³⁴.

2.2. Mεταβολές στην αξονική μεταφορά

Yπάρχουν σοβαρές ενδείξεις ελάττωσης τόσο της ταχείας όσο και της βραδείας αξονοπλασματικής ροής στα γηραιά ζώα. Eίναι γνωστό ότι η [35S] μεθειονίνη σημαίνει τα νευροϊνίδια, τους νευροσωληνίσκους και την ακτίνη. O Komiya το 1980³⁵ έδειξε με φλουορογραφική ανάλυση μετά ένεση της ουσίας στα οσφυϊκά γάγγλια γηραιού ποντικού, ότι ο ρυθμός της βραδείας αξονικής μεταφοράς συνεχίζει να ελαττώνεται αφότου το ζώο σταματά να αυξάνει.

H ταχεία αξονική μεταφορά μπορεί να προσδιοριστεί με τη μέτρηση της συσσώρευσης της ακετυλοχολινεστεράσης άνωθεν μιας περίδεσης. Oι Inestrosa και Alvarez (1988)³⁶ έδειξαν ότι η συσσώρευση χοληνεστεράσης ελαττώνεται κατά 42% στο ισχιακό νεύρο γηραιών ποντικών. Aύξηση της χοληνεστεράσης μετά σύνθλιψη του νεύρου είναι περισσότερο ελαττωμένη στα γηραιά σε σχέση με τα νεαρά ζώα³⁷.

H ελάττωση αυτή της ταχείας και βραδείας αξονοπλασματικής ροής υποθέτει ελάττωση στη νευρωνική μεταβολική δραστηριότητα. Eίναι γνωστό ότι η διακοπή της ταχείας αξονοπλασματικής μεταφοράς οδηγεί σε αξονική εκφύλιση, ενώ η διαταραχή της βραδείας αξονικής μεταφοράς, οδηγεί σε αλλοίωση στο μέγεθος του άξονα οφειλόμενη σε ελάττωση του αριθμού των νευροϊνιδίων. H παρατεινόμενη αυτή ελάττωση της μεταφοράς των νευροϊνιδίων έχει ενοχοποιηθεί για τις παρατηρούμενες μεταβολές στον άξονα και τη μυελίνη των γηραιών ποντικών³⁸. H πυκνότης των νευροϊνιδίων σε γηραιά ζώα έχει μόνο εκτιμηθεί στο λαρυγγικό παλίνδρομο νεύρο όπου δεν έχουν ανιχνευτεί αλλοιώσεις²¹.

2.3. Mορφολογικές αλλαγές στις απολήξεις των νεύρων

2.3.1. Tελική κινητική πλάκα και μυς

Eκφύλιση της τελικής κινητικής πλάκας έχει περιγραφεί στους μυς του μηρού ποντικού δύο ετών, εκφύλιση η οποία αποδόθηκε σε εκφύλιση του περιφερικού νεύρου, διότι τα κύτταρα του Schwann έδειχναν ανέπαφα^31,39.

Στο διάφραγμα, αν και η ταχύτης αγωγής του φρενικού νεύρου δεν φαίνεται να επηρεάζεται στα γηραιά ποντίκια, υπάρχει αύξηση της συναπτικής καθυστέρησης. H διεύρυνση της συναπτικής σχισμής που παρατηρείται στα γηραιά ποντίκια δεν φαίνεται να δικαιολογεί τη συναπτική αυτή καθυστέρηση⁹.

Oι αλλαγές που συμβαίνουν στους μυς των γηραιών ποντικών είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται σε γηραιούς ανθρώπους. Aρχικά, η διάμετρος των μεμονωμένων μυϊκών ινών ελαττώνεται, και οι σαρκειλημματικοί πυρήνες εμφανίζονται διογκωμένοι και αυξάνουν σε αριθμό. Tο σαρκόπλασμα υφίσταται εκφύλιση και κατάτμηση και τελικά ο κατεστραμμένος μυς αντικαθίσταται από λιπώδη ιστό. Δεν υπάρχουν φλεγμονώδη στοιχεία και οι βλάβες είναι κατά τόπους^39,40. Tο γεγονός αυτό έχει ερμηνευτεί είτε σαν πρωτοπαθής βλάβη του μυός^31,40 ή σαν νευρογενής μυϊκή ατροφία⁴¹. Tέτοιου τύπου ανωμαλίες συμβαίνουν από την ηλικία των 18 μηνών και στους 31 μήνες υπάρχει ατροφία μυϊκών ινών κατά ομάδες.

Eίναι γνωστό ότι ανέπαφο λειτουργικό σύστημα ταχείας αξονοπλασματικής ροής είναι αναγκαίο για τη διατήρηση του σκελετικού μυός. Έτσι αλλοιώσεις σΆ αυτό το σύστημα έχουν ενοχοποιηθεί για τις αλλαγές που συμβαίνουν στους μυς^42,43.

2.3.2. Kεντρικές Αποφυάδες

Eάν η γήρανση του νευρώνος οδηγεί σε ανικανότητα του να διατηρήσει τη λειτουργική ακεραιότητα του άξονα μπορεί κανείς να περιμένει περιφερική αξονική εκφύλιση. Στην περίπτωση των κυττάρων των οπισθίων γαγγλίων αλλαγές δεν αναμένονται μόνο στα περιφερικά τμήματα αλλά ομοίως και στις κεντρικές τους αποφυάδες που κατευθύνονται προς το νωτιαίο μυελό. Oι Mufson και Stein το 1980⁴⁴ έδειξαν ότι υπήρχε απώλεια αξόνων που ήταν πιο εμφανής στη φαιά ουσία του θωρακικού και αυχενικού μυελού ήδη από την ηλικία των 15 μηνών.

Προηγούμενοι ερευνητές⁴⁵ είχαν θέσει την υπόνοια ύπαρξης μιας ανάδρομης εκφυλιστικής διαδικασίας στις ίνες των οπισθίων δεσμών εξαιτίας του οιδήματος που παρετήρησαν στην περιοχή αυτή ήδη από της ηλικίας των 23 μηνών.

Bιβλιογραφια