EIΣAΓΩΓH

Ανασκοπήσαμε το υλικό γαστρεκτομών της 5ετίας 1989-93 με σκοπό αφενός την επιβεβαίωση της διαφαινομένης από τη βιβλιογραφία, αλλά και την καθημερινή μας εμπειρία, αύξησης της συχνότητας των πρωτοπαθών λεμφωμάτων του στομάχου και αφετέρου τη μελέτη των ειδικών χαρακτήρων τους, που τα διακρίνουν από τα λεμφαδενικά λεμφώματα και εντάσσουν τα περισσότερα από αυτά σε ιδιαίτερη κλινικοπαθολογοανατομική οντότητα λεμφωμάτων, τα γνωστά ως mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphomas¹. H άποψη για την ύπαρξη αυτής της οντότητας διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1983, από τους Isaacson και Wright², οι οποίοι σε έρευνά τους είχαν διαπιστώσει σημαντικές κλινικομορφολογικές αναλογίες μεταξύ του Μεσογειακού λεμφώματος του λεπτού εντέρου και του χαμηλού βαθμού κακοηθείας πρωτοπαθούς Β-λεμφώματος του στομάχου, τις οποίες απέδωσαν στην κοινή ιστογενετική τους προέλευση από τον ειδικό λεμφικό ιστό των βλεννογόνων³. Ακολούθησε ευρεία μελέτη και άλλων εξωλεμφαδενικών λεμφωμάτων (σιελογόνων αδένων, θυρεοειδούς, πνεύμονος, μαστού κ.λπ.), η οποία έδειξε ανάλογες κλινικομορφολογικές ομοιότητες^4-7. Προέκυψαν έτσι τα επιχειρήματα να υποστηριχθεί πλέον η άποψη, πως στην πλειοψηφία τους τα εξωλεμφαδενικά λεμφώματα παρουσιάζουν σημαντικές μορφολογικές και λειτουργικές αναλογίες προς τον προγονικό τους τοπικό λεμφικό ιστό, οι οποίες ερμηνεύουν τόσο τις μορφολογικές αποκλίσεις από τα λεμφαδενικά λεμφώματα, όσο και την ιδιαίτερη βιολογική τους συμπεριφορά⁸. Η τελευταία χαρακτηρίζεται από την τάση να παραμένουν επί μακρόν εντετοπισμένα και συνεπώς να ιώνται χειρουργικά (εξ ου και η χρήση κατά το παρελθόν του όρου ψευδολέμφωμα), να διασπείρονται σε τελικά συνήθως στάδια στον μυελό των οστών⁹, να διηθούν σπανιότατα περιφερικούς λεμφαδένες¹⁰ και να υποτροπιάζουν τοπικά ή εκλεκτικά σε θέσεις άλλων βλεννογόνων¹¹. Ειδικότερα ως προγονικό κύτταρο των Β-Malt λεμφωμάτων, θεωρείται το Β-λεμφοκύτταρο της αφοριστικής (marginal) ζώνης, της εξώτερης δηλαδή στιβάδας του λεμφοκυτταρικού μανδύα των λεμφοζιδίων, προς το οποίο και εμφανίζονται εντυπωσιακές μορφολογικές και ανοσοφαινοτυπικές ομοιότητες^9,10,12-14.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ

Το υλικό μας περιλάμβανε 147 περιπτώσεις γαστρεκτομών της 5ετίας 1989-93, οι 73 από τις οποίες (50%) για μη νεοπλασματικά νοσήματα, όπως έλκος, αιμορραγική γαστρίτιδα κ.ά. Το υλικό των νεοπλασματικών παθήσεων περιλάμβανε 59 περιπτώσεις με καρκίνωμα στομάχου (40%), 1 μεταστατικό μελάνωμα, 4 μεσεγχυματογενή νεοπλάσματα και 10 περιπτώσεις πρωτοπαθούς λεμφώματος (6,8%). Στο τελευταίο υλικό μελετήσαμε τα επιδημιολογικά χαρακτηριστικά, την παρουσία προεγχειρητικής κλινικής ή μετά ενδοσκοπική βιοψία διάγνωσης, τη μακροσκοπική εμφάνιση και κυρίως τα μικροσκοπικά χαρακτηριστικά, με έμφαση στα ιδιαίτερα γνωρίσματα, με βάση τα οποία χαρακτηρίζονται τα περισσότερα από αυτά ως MALT.

Όλες οι περιπτώσεις μελετήθηκαν περαιτέρω και ανοσοϊστοχημικά, σε τομές παραφίνης, με τη μέθοδο biotin-streptavidin. Χρησιμοποιήθηκαν οι παρακάτω αντιορροί της DAKO στις εξής αραιώσεις:

Κερατίνη ΧΜΒ: 1:50	PCNA: 1:50
LCA: 1:100	Ki 67: 1:50
L26: 1:80	bcl-2: 1:50
UCHL-1: 1:100	1F8 (CD21) 1:10

Τέλος, μελετήθηκε η κλινική εξέλιξη των περιπτώσεων, συγκριτικά προς το βαθμό κακοηθείας, το στάδιο και τη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου.

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Όπως ήδη αναφέρθηκε, το υλικό μας περιλάμβανε 59 περιπτώσεις με καρκίνωμα στομάχου (40%) και 10 περιπτώσεις με πρωτοπαθές λέμφωμα (6,8%). Από πλευράς φύλου, καρκίνωμα είχαν 41 άνδρες και 18 γυναίκες, ενώ λέμφωμα 5 άνδρες και 5 γυναίκες. Οι ηλικίες στο καρκίνωμα κυμαίνονταν από 45-85 ετών, με ΜΟ ηλικίας τα 67,4 χρόνια, ενώ στο λέμφωμα από 33-85 ετών, με ΜΟ τα 58,6 χρόνια. Σημειωτέον ότι 3 ασθενείς με λέμφωμα ήσαν κάτω των 40 ετών (33,35 και 39 ετών, αντίστοιχα) (Πίνακας 1).

Πίνακας Ι. Υλικό γαστρεκτομών 5ετίας 89-93: 147 περιπτ.

Καρκίνωμα:	59		Λέμφωμα:	10
	40%			6,8%
Σχέση 6:1
Άνδρες:	41		Άνδρες:	5
Γυναίκες:	18		Γυναίκες:	5
Σχέση:	2,3:1		Σχέση	1:1
Ηλικία:	45-85		Ηλικία:	33-85
ΜΟ:	67,4		ΜΟ:	58,6

Προεγχειρητικά, από το υλικό των λεμφωμάτων ελέγχθηκαν με βιοψία οι 6 περιπτώσεις και διαγνώσθηκαν ως λεμφώματα (4 χβκ και 2 υβκ), όμως 2 από τις πρώτες περιπτώσεις μετά επανάληψη της βιοψίας. Κλινικά, υπόνοια νεοπλάσματος υπήρχε μόνον στα υψηλής κακοηθείας λεμφώματα, ενώ στις λοιπές περιπτώσεις, που είχαν εμφανιστεί με κύριο σύμπτωμα επίμονη επιγαστραλγία ή αναιμία περιγράφονταν ενδοσκοπικά μικροεξελκώσεις ή έλκος.

α. Μακροσκοπικά ευρήματα

Το υλικό μας αποτελούσαν 2 ολικές, 5 υφολικές και 3 υψηλές γαστρεκτομές. Οι επεξεργασίες εμφανίζονταν, στο άντρο (4 περ.) στο σώμα και το θόλο (2 περ.) ή και σε όλο σχεδόν το μήκος του στομάχου (4 περ.) με τη μορφή ανώμαλα πεπαχυσμένων πτυχών, με διαβρώσεις ή μικροεξελκώσεις (6 περιπτώσεις) και άλλοτε με μορφή ελκωτικών κυρίως επεξεργασιών με πάχυνση του γειτονικού τοιχώματος (Πίνακας ΙΙ).

Η διάμετρος των νεοπλασματικών επεξεργασιών κυμαινόταν από 4-8 εκ., όμως σε 3 περιπτώσεις αυτές ήσαν εξαιρετικά ευμεγέθεις, διαμ. από 13-16 εκ. Σε μία περίπτωση στο ένα όριο της νόσου υπήρχε διατιτραίνον επουλωθέν έλκος, για το οποίο και είχε χειρουργηθεί ο ασθενής. Σε όλες τις περιπτώσεις ανευρέθηκαν λεμφαδένες. Σε 6 ασθενείς είχε γίνει συμπληρωματικά σπληνεκτομή και σε 4 βιοψία ήπατος.

β. Μικροσκοπικά ευρήματα

Η μικροσκοπική εξέταση έδειξε, ότι οι 7 περιπτώσεις ήσαν χαμηλού βαθμού κακοηθείας και οι 3 περιπτώσεις υψηλού βαθμού κακοηθείας λεμφώματα. Σε δύο από τις τελευταίες συνυπήρχαν και μικρής έκτασης θέσεις με χβκλ. Σ' όλες τις περιπτώσεις με σπληνεκτομή (3 χβκ και 3 υβκ) ο σπλήνας ήταν ελεύθερος νόσου, όπως επίσης και το ήπαρ στις 4 περιπτ. χβκ που είχαν ελεγχθεί με βιοψία. Έτσι, επί τη βάσει του τροποποιημένου κατά Musshoff¹⁵ συστήματος Ann Arbor, το 40% των περιπτώσεών μας ήταν σε στάδιο 1Ε και το 60% σε στάδιο ΙΙΕ και αναλυτικότερα από τα χβκλ, 4 περιπτώσεις ήσαν σε στάδιο Ι2Ε και 3 περιπτώσεις σε στάδιο ΙΙ 1Ε και από τα υβκλ 1 περίπτωση σε στάδιο ΙΙ 1Ε και 2 περιπτώσεις σε στάδιο ΙΙ 2Ε.

Κατά τη λεπτομερέστερη μικροσκοπική μελέτη (Πίνακας ΙΙΙ) διαπιστώθηκε, ότι όλες οι περιπτώσεις των χβκλ εμφάνισαν τα ιδιαίτερα μορφολογικά γνωρίσματα των MALT-λεμφωμάτων (Εικ. 1, 2, 3).

Συχνό εύρημα ήταν η παρουσία των λεγομένων λεμφοεπιθηλιακών βλαβών (lymphoepithelial lesions). Ένα άλλο χαρακτηριστικό εύρημα ήταν η παρουσία αφθόνων λεμφοζιδίων με διογκωμένα βλαστικά κέντρα (Εικ. 5). Εκτός όμως των λεμφοζιδίων, παρατηρήθηκε πολύ συχνά, παράλληλα προς τη διάχυτη και οζώδης διαμόρφωση του νεοπλασματικού ιστού (Εικ. 6).

Aναζητήσαμε εξάλλου, όπως βιβλιογραφικά περιγράφεται, την παρουσία του φαινομένου της προοδευτικής υποκαταστάσεως των λεμφοζιδίων από το λεμφωματικό πληθυσμό (αποικισμός λεμφοζιδίων) και αυτό ήταν πράγματι ιδιαίτερα εμφανές στις περισσότερες περιπτώσεις, άλλοτε σε αρχόμενη φάση (Εικ. 7), άλλοτε σε προχωρημένη, με διαμόρφωση αποκλειστικά νεοπλασματικών όζων, που υπενθύμιζαν εκείνους ενός οζώδους λεμφώματος του βλαστικού κέντρου. Όμως η κυτταρική σύνθεση των όζων ήταν ανάλογη εκείνης των διαχύτων θέσεων, αν και σε αρκετές περιπτώσεις διακρίνονταν αυξημένος αριθμός μεγαλυτέρων κυττάρων (Εικ. 8). Ένα ενδιαφέρον εύρημα σε μία περίπτωση ήταν η συνύπαρξη κοκκιωμάτων από επιθηλιοειδή ιστιοκύτταρα, με εντόπιση στα βλαστικά κέντρα λεμφοζιδίων, σε θέσεις διηθήσεως του βλεννογόνου από χβκλ.

Στα υψηλής κακοηθείας λεμφώματα, ο νεοπλασματικός λεμφικός πληθυσμός περιλάμβανε στις 2 περιπτώσεις διογκωμένα λεμφικά στοιχεία, κεντροκυτταροειδούς ή μονοκυτταροειδούς μορφολογίας καθώς και διάσπαρτους πλασμαβλάστες, κεντροβλάστες και ανοσοβλάστες. Μερικά λεμφικά στοιχεία, στη μία περίπτωση, ήσαν πολύ διογκωμένα, με πολύλοβους πυρήνες, τύπου Reed-Sternberg (Εικ. 9). Στις 2 παραπάνω περιπτώσεις διακρίνονταν και περιορισμένης εκτάσεως εστίες χβκλ. Η απουσία εστίας χβκλ στην τρίτη περίπτωση δεν επέτρεψε την ασφαλή ένταξη της περιπτώσεως στα MALT λεμφώματα.

Αναζητήσαμε επίσης την παρουσία ελικοβακτηριδίων σε θέσεις διατηρουμένου βλεννογόνου και ανευρέθηκαν σε 6 από τις 10 περιπτώσεις (60%).

Ενδιαφέρον παρουσίαζε εξάλλου και ο τύπος διηθήσεως των λεμφαδένων, που στα χβκλ. και σε αρχόμενη φάση, εμφάνιζε χαρακτηριστική κατανομή στην περιφέρεια του μανδύα των λεμφοζιδίων, στη θέση δηλ. της αφοριστικής ζώνης (Εικ. 10). Σε περισσότερο προχωρημένο στάδιο διηθήσεως, παρατηρήθηκε και το φαινόμενο του αποικισμού και της σταδιακής αντικατάστασης των λεμφοζιδίων, με διαμόρφωση όζων, που υπενθύμιζαν την εικόνα ενός οζώδους λεμφώματος, ενώ σε περιπτώσεις πλήρους κατάληψης, κυρίως στα υβκλ, η διήθηση των λεμφαδένων ήταν διάχυτη.

γ. Ανοσοϊστοχημικά ευρήματα (Πίν. ΙΙΙ)

Σε όλες τις περιπτώσεις ο νεοπλασματικός λεμφικός πληθυσμός αποδείχθηκε Β-προελεύσεως, βάσει της θετικότητας στο δείκτη L26. Πάντοτε συνυπήρχε ικανός αριθμός Τ-αντιδραστικών μικρών λεμφοκυττάρων (UCHL-1+) που κατά τόπους, στα υβκ MALT, επισκίαζαν τα, λιγότερα σε αριθμό, ευμεγέθη νεοπλασματικά κύτταρα. Σαφής και εκτεταμένη μονοκλωνικότητα παρατηρήθηκε στις δύο περιπτώσεις χβκ με λεμφοπλασματοκυτταροειδή μορφολογία. Τα ώριμα πλασματοκύτταρα του επιπολής χαλαρού υποστρώματος του βλεννογόνου καθώς και τα διάσπαρτα μεταξύ του λεμφικού πληθυσμού ήσαν στις 8 περιπτώσεις μονοκλωνικού τύπου. Με το δείκτη 18 (CD 21) παρατηρήθηκε καλά ανεπτυγμένο δίκτυο FDC κυττάρων στα λεμφοζίδια με τα διογκωμένα βλαστικά κέντρα, ενώ στις περιπτώσεις, με τον αποικισμό και την προοδευτική υποκατάσταση αυτών, το δίκτυο φαίνονταν κατακερματισμένο. Στοιχεία κατακερματισμένου δικτύου διακρίνονταν και στις οζώδεις περιοχές των λεμφωμάτων, ενώ στις διάχυτες θέσεις μόλις σκιαγραφείτο ένα ακανόνιστο υποτυπώδες δίκτυο.

Με τα αντιγόνα κυτταρικού πολ/σμού PCNA και Ki-67, που γενικά παρουσίαζαν ανάλογα ευρήματα, φάνηκε στις περισσότερες περιπτώσεις χβκλ μικρός αριθμός θετικών κυττάρων (10-15%), που αυξάνονταν χαρακτηριστικά σε θέσεις με αυξημένη παρουσία μεγαλυτέρων λεμφοκυττάρων. Στα υβκλ οι δείκτες πολ/σμού ήσαν πολύ αυξημένοι και ο μεγαλύτερος διαπιστώθηκε στην περίπτωση χωρίς χβκ συνιστώσα. Με το bcl-2 διαπιστώθηκε μέτρια θετικότητα των νεοπλασματικών λεμφικών στοιχείων στα χβκλ και αρκετά ασθενέστερη στα υβκλ, ενώ τα βλαστικά κέντρα των λεμφοζιδίων ήταν, όπως αναμένονταν, αρνητικά.

ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΕΞΕΛΙΞΗ (Πίνακας ΙΙΙ)

Οι περισσότερες περιπτώσεις μας είχαν καλή εξέλιξη. Από τους 10 ασθενείς κατέληξαν οι 2, μια 85χρονη γυναίκα με χβκ, λεμφοπλασματοκυτταροειδές λέμφωμα, κατά τη μετεγχειρητική περίοδο και μία 33χρονη με το υβκλ, χωρίς χβκ συνιστώσα, μετά 1 1/2 χρόνο, αφού είχε υποστεί συμπληρωματική ακτινο- και χημειοθεραπεία. Οι λοιποί 8 ασθενείς ζουν από 18-70 μήνες, με συμπληρωματική χημειο- και ή ακτινοθεραπεία οι 7 και ένας χωρίς άλλη συμπληρωματική θεραπεία.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ

Από το σύνολο των ευρημάτων μας, θεωρούμε κατ' αρχήν αξιοσημείωτη την αρκετά μεγάλη αναλογία λεμφώματος προς καρκίνωμα την 5ετία αυτή (1:6), συγκριτικά προς παλαιότερα βιβλιογραφικά δεδομένα. Σύμφωνα μ' αυτά, το λέμφωμα αποτελεί το 1-7% των κακοήθων επεξεργασιών του στομάχου^16,17, ενώ στο υλικό μας φθάνει το 17%. Η αυτή προοδευτική αύξηση της συχνότητας του γαστρικού λεμφώματος έχει δειχθεί τελευταία και σε άλλες εργασίες^18-20. Έχουν μάλιστα παρατηρηθεί και γεωγραφικοί θύλακοι, όπως στην περιοχή Feltre της Ιταλίας, με σχέση προς το καρκίνωμα (1:4), σε αντίθεση με περιοχές της Αγγλίας με σχέση 1:13-18²¹. Ενδιαφέρουσα επίσης είναι και η διαφορά στη συχνότητα καρκίνου και λεμφώματος στα δύο φύλα, με σχέση ανδρών - γυναικών στον καρκίνο 2,3:1, ενώ στο λέμφωμα 1:1. Βιβλιογραφικά, η τελευταία σχέση είναι 1,5:1 περίπου^11,22, έχει όμως παρατηρηθεί σε αρκετά μεγάλη σειρά λεμφωμάτων²³, και ελαφρά υπεροχή των γυναικών (0,97). Τέλος, από τα επιδημιολογικά στοιχεία του υλικού μας αξίζει να επισημανθεί και ο μέσος όρος ηλικίας στο λέμφωμα (58,6), που είναι σχεδόν μία 10ετία μικρότερος του καρκινώματος (67,4). Μικρότερος ΜΟ ηλικίας αναφέρεται και βιβλιογραφικά (60 χρόνια)^11,22, επισημαίνεται μάλιστα και η μικρότερη ηλικία ενάρξεως της νόσου^11,22 σε σχέση προς τον καρκίνο, όπως και στο υλικό μας, το 30% του οποίου αποτελούσαν άτομα κάτω των 40 ετών.

Η λεπτομερέστερη μικροσκοπική μελέτη του υλικού μας εξάλλου επιβεβαίωσε την άποψη, ότι στη μεγίστη πλειοψηφία τους τα γαστρικά λεμφώματα παρουσίαζαν τους χαρακτήρες MALT-λεμφωμάτων. Η μοναδική περίπτωση υβκλ, που δεν εμφάνιζε xβκ συνιστώσα ("πρωτογενές" υβκλ), παρουσίαζε δυσκολίες στην ταξινόμησή της, βάσει των γνωστών ταξινομήσεων των μη Hodgkin λεμφωμάτων. Αντίστοιχη δυσκολία περιγράφεται σε αρκετές περιπτώσεις πρωτοπαθών υβκλ στομάχου, τα οποία όμως, αντιθέτως, παρουσιάζουν μορφολογικές αναλογίες προς "δευτερογενή" υβκλ (δηλ. με χβκ-συνιστώσα)^11,18, ενώ δεν φαίνεται να εμφανίζουν διαφορετική βιολογική συμπεριφορά από αυτά^11,22. Τα παραπάνω στοιχεία δεν αποκλείουν την κοινή ιστογενετική τους προέλευση και πάντως δεν προσφέρουν επιχειρήματα για την ταξινόμησή τους σε ξεχωριστή ομάδα.

Οι γνωστές δυσκολίες, που παρουσιάζει το λέμφωμα του στομάχου στην κλινική και ιστολογική διάγνωσή του, εμφανίστηκαν και στο υλικό μας. Βιβλιογραφικά, τα ποσοστά επιτυχούς διαγνώσεως σε υλικό βιοψίας κυμαίνονται από 50-90%²⁵. Για την ιστολογική διάκριση από καλοήθεις λεμφικές διηθήσεις ("λεμφοζιδιακή" γαστρίτιδα από ΗΡ, λεμφική υπερπλασία που συνοδεύει ένα χρόνιο γαστρικό έλκος) αποδείχθηκε ιδιαίτερα χρήσιμη η συνεκτίμηση κριτηρίων, όπως η παρουσία και ο βαθμός των λεμφοεπιθηλιακών βλαβών, ο βαθμός της ατυπίας των λεμφικών στοιχείων, η παρουσία σωματίων Dutcher²⁶ καθώς και η εμφάνιση του επιθηλίου των γαστρικών βοθρίων στις θέσεις των λεμφοεπιθηλιακών βλαβών, το οποίο επί λεμφώματος παρουσιάζεται χαρακτηριστικά ηωσινόφιλο¹¹.

Πάντως σε δύσκολες περιπτώσεις, η διάγνωση μπορεί να τεθεί μόνο με την επιβεβαίωση της μονοκλωνικότητος του λεμφικού πληθυσμού σε τομές κρυοστάτη ή και με μεθόδους μοριακής βιολογίας^11,27.

Από τα μακροσκοπικά μας ευρήματα, αξίζει να σημειώσουμε τη συνύπαρξη σε μία περίπτωση καλοήθους διατιτραίνοντος έλκους, η οποία αναφέρεται σε ποσοστό 19-25%28,11 και μπορεί να δημιουργήσει επί πλέον διαγνωστικές δυσκολίες. Για την ερμηνεία του φαινομένου αυτού έχουν ενοχοποιηθεί, είτε η επί έλκους χρόνια γαστρίτιδα, ως προδιαθεσικός παράγων αναπτύξεως του λεμφώματος, είτε, αντίθετα, το λέμφωμα ως παράγων μειώσεως των μηχανισμών άμυνας του βλεννογόνου και αναπτύξεως έλκους¹¹.

Σχετικά με το στάδιο της νόσου θα πρέπει να σημειώσουμε, ότι ενώ όλες οι περιπτώσεις εμφάνιζαν τοπικά εκτεταμένη νόσο, εντούτοις, σε καμία περίπτωση με σπληνεκτομή δεν μετείχε ο σπλήνας και το ήπαρ ήταν επίσης ελεύθερο σε όλες τις περιπτώσεις. Ανάλογα είναι και τα βιβλιογραφικά ευρήματα. Η διήθηση του σπληνός αναφέρεται εξαιρετικά σπάνια, συνήθως κατά συνέχεια ιστού²⁹ έτσι η σπληνεκτομή δεν ενδείκνυται επί μη μακροσκοπικής διογκώσεως του σπληνός.

Ως προς τον ιστολογικό βαθμό κακοήθειας (grading) των λεμφωμάτων ξενίζει η υπεροχή στο υλικό μας των χβκλ (7 περιπτώσεις), αντίθετη προς τα δεδομένα της παλαιότερης βιβλιογραφίας. Πάντως σε πρόσφατες εργασίες, με μεγάλο αριθμό περιπτώσεων²², παρατηρείται αύξηση των χβκλ. Τούτο κατά πάσα πιθανότητα οφείλεται στην πρωιμότερη διάγνωση των λεμφωμάτων, πριν δηλαδή μεταπέσουν σε υβκλ, αλλά και στην κατάργηση του όρου "ψευδολέμφωμα". Θα πρέπει εδώ να σημειωθεί, ότι δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς τα μορφολογικά κριτήρια, επί τη βάσει των οποίων ένα χβκλ θεωρείται ότι έχει μεταπέσει σε υβκ^11,30.

Η λεπτομερέστερη μικροσκοπική εξέταση του εγχειρητικού υλικού μας παρουσιάζει ενδιαφέροντα επίσης στοιχεία. Παρά την αξιοσημείωτη ετερογένεια του λεμφικού πληθυσμού στις διάφορες περιπτώσεις, η οποία τονίζεται και στη βιβλιογραφία και αποτέλεσε αφορμή να χαρακτηρισθούν από κάποιους συγγραφείς (Hall και συν)³⁰ τα λεμφώματα αυτά ως πολύμορφα, τα αναφερόμενα στη βιβλιογραφία ως χαρακτηριστικά μορφολογικά στοιχεία των MALT-λεμφωμάτων^11,24,30-32 είναι σε μεγάλο βαθμό αναπαραγώγιμα (Πίνακας ΙΙΙ). Ένα ιδιότυπο εύρημα, το οποίο δεν έχει περιγραφεί βιβλιογραφικά, ήταν η ανεύρεση μικρών κοκκιωμάτων, από επιθηλιοειδή ιστιοκύτταρα, στα βλαστικά κέντρα των λεμφοζιδίων όπως επί τοξοπλασμώσεως. Ανάλογα κοκκιώματα είχαμε την ευκαιρία να δούμε σε περίπτωσή μας με υβκλ (μεταγενέστερο υλικό - υπό δημοσίευση) σε επιχώριους λεμφαδένες, μετέχοντες στη νόσο. Προφανώς το εύρημα αυτό σχετίζεται με ανοσολογικούς μηχανισμούς, όπως και σε αρκετούς τύπους καρκίνου έχει παρατηρηθεί.

Τέλος επισημαίνουμε την ανάγκη προσεκτικού ελέγχου των εγχειρητικών οριων για τον αποκλεισμό διασποράς της νόσου μέσω λεμφαγγείων ή περινευρικών διηθήσεων (3 περιπτώσεις μας) ή αναπτύξεως άλλης ανεξάρτητης εστίας λεμφώματος³³.

Από την ευρεία ανοσοϊστοχημική μελέτη MALT-λεμφωμάτων σε τομές παραφίνης και κρυοστάτη είναι πλέον γνωστός ο ανοσοφαινότυπός τους (IgM+, IgA+, CD5-, CD10-, CD19+, CD22+, CD35+, CD32+, CD23-, KiB3+) σχεδόν ταυτόσημος με εκείνο των Β-λεμφωμάτων της αφοριστικής ζώνης^13,14,34,35, και διάφορος των γνωστών λεμφαδενικών λεμφωμάτων. Από τα αποτελέσματα της ανοσοϊστοχημικής μελέτης του υλικού μας (Πίνακας ΙΙΙ) θα πρέπει να αναφέρουμε ιδιαίτερα τα παρακάτω:

Όλες οι περιπτώσεις μας αποδείχθηκαν Β-λεμφώματα (L26+), όπως συμβαίνει και στη μεγαλύτερη πλειοψηφία τους στη διεθνή βιβλιογραφία^11,22. Πολύ χρήσιμη φαίνεται η επί πλέον μελέτη με το UCHL-1, διότι αναδεικνύει τα Τ-αντιδραστικά λεμφοκύτταρα, που μπορεί και να επισκιάζουν, σε περιπτώσεις υβκλ, τα πολύ λιγότερα ευμεγέθη νεοπλασματικά Β-λεμφοκύτταρα³². Η χρώση για κ-λ ελαφρές αλυσίδες, δεν φαίνεται να προσφέρει ιδιαίτερα στις περισσότερες περιπτώσεις χβκλ, σε τομές παραφίνης πλην περιπτώσεων με πλασματοκυτταροειδή διαφοροποίηση (ανοσοκυττώματα).

Με τους δείκτες κυτταρικού πολ/σμού εξάλλου (PCNA και του Ki67) αναδεικνύεται σαφώς ο βαθμός πολ/σμού του νεοπλασματικού πληθυσμού, που συμβαδίζει γενικά με το βαθμό κακοηθείας όπως και βιβλιογραφικά έχει παρατηρηθεί³⁶.

Oπως το PCNA προτείνεται και ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης, διότι έχει παρατηρηθεί χειρότερη πρόγνωση σε ασθενείς με ποσοστό θετικών κυττάρων >17%³⁶. Τέλος, θα πρέπει να διευκρινίσουμε, ότι η ασθενής έως μέτρια έκφραση της πρωτεΐνης bcl-2 στο υλικό μας, η οποία σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα δεν εμφανίζεται στα MALT-λεμφώματα^37,38, δεν σημαίνει υποχρεωτικά την παρουσία μετάθεσης t 14:18 και έχει εμφανιστεί σε άλλα χβκλ, εκτός από τα οζώδη³⁹, καθώς και σε MALT-λεμφώματα. Συνεπώς, η σχετική ανοσοϊστοχημική χρώση δεν φαίνεται να συμβάλλει στη διάκριση από τα οζώδη κεντροβλαστικά-κεντροκυτταρικά λεμφώματα, τουλάχιστον σε τομές παραφίνης.

Σχετικά με την παθογένεια του λεμφώματος του στομάχου, τούτο θεωρείται όπως και το καρκίνωμα, πολυπαραγοντική νόσος, με ενεχόμενους περιβαλλοντικούς, διαιτητικούς, αλλά και τοπικά ερεθιστικούς παράγοντες. Σαν τέτοιος ενοχοποιειται σήμερα το Helicobacter pylori. Σχετικές ενδείξεις αποτελούν η ανεύρεση του HP σε ποσ. 87-92% επί λεμφώματος, συγκριτικά προς 60% στο γενικό πληθυσμό της αυτής περιοχής⁴⁰ και ιστολογικά η εμφάνιση λεμφοζιδίων στο βλεννογόνο του στομάχου επί λοιμώξεως με ΗΡ⁴¹.

Θεραπευτικά, οι περισσότεροι συγγραφείς^22,25,42,43 σήμερα συμφωνούν πως η νόσος πρέπει να αντιμετωπίζεται κατ' αρχήν χειρουργικά, με συμπληρωματική ακτινοθεραπεία σε περιπτώσεις υπολειμματικής τοπικής νόσου ή συμπληρωματική χημειοθεραπεία σε περιπτώσεις με χαμηλούς προγνωστικούς δείκτες. Για την παρακολούθηση των ασθενών θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν το ενδεχόμενο τοπικής ή σε γειτονικούς βλεννογόνους υποτροπής (π.χ. στο λεπτό έντερο, αλλά και σε απομακρυσμένους βλεννογόνους ή επιθηλιακούς ιστούς)^11,44.

Ως προς την πρόγνωση αυτών των λεμφωμάτων θα πρέπει να υπογραμμιστεί η αρκετά καλή εξέλιξη των περισσοτέρων ασθενών μας, 8 από τους οποίους ζουν από 18 έως 70 μήνες, παρά το προχωρημένο στάδιο (60% σε στάδιο ΙΙ) και τη διήθηση των εγχειρητικών ορίων σε αρκετές περιπτώσεις. Βιβλιογραφικά, σε μελέτη μεγάλης σειράς ασθενών από τους Cogliatti και συν.²², η επιβίωση χειρουργηθέντων ασθενών, με ή χωρίς συμπληρωματική χημειο- και ακτινοθεραπεία, ήταν 91% (5ετής) και 75% (10ετής). Σε εργασία του Isaacson και συν. εξάλλου11 η 10ετής επιβίωση 66 περιπτώσεων ήταν 83%, ενώ σε άλλες εργασίες αναφέρονται 5ετής επιβίωση 88%⁴⁹ και 10ετής 46%²³. Η πρόγνωση φαίνεται να σχετίζεται με το στάδιο της νόσου και τη ριζικότητα της εγχειρήσεως^{22,23,43,45,46}. Έτσι, στην εργασία του Cogliatti, η 5ετής επιβίωση ήταν 95% στο στάδιο Ι και 82% στο στάδιο ΙΙ. Πρόσφατα έχουν αναφερθεί^22,23 και ο αριθμός κακοηθείας ως ενδιάμεσος προγνωστικός δείκτης, με 5ετή επιβίωση 91% σε χβκλ και 75% σε υβκλ²², αλληλοσχετιζόμενος όμως προς τους παραπάνω^23,47, όπως και ο δείκτης κυτταρικού πολ/σμού^36,48.

Η ευνοϊκή αυτή πρόγνωση είχε αρχικά αποδοθεί στο φαινόμενο της παλλινοστήσεως (homing) των νεοπλασματικών λεμφικών στοιχείων στο λεμφικό ιστό των βλεννογόνων αντί της διασποράς στο μυελό των οστών ή σε περιφερικούς λεμφαδένες, που ερμήνευε και την εκλεκτική υποτροπή της νόσου σε βλεννογόνους, όμως μέχρι στιγμής δεν θεωρούνται επαρκείς οι ενδείξεις για τούτο¹¹. Μια άλλη πιθανότητα, που συζητείται είναι η ανοσολογική εξάρτηση των λεμφωμάτων αυτών^49-51, η ανάπτυξη των οποίων θεωρείται ότι επηρεάζεται από αντιγόνα του μικροπεριβάλλοντός τους. Σ' αυτόν τον ανοσολογικό μηχανισμό θεωρείται, ότι εμπλέκεται το ΗΡ^51,52, η εκρίζωση του οποίου με αντιβιοτικά έδειξε υποστροφή του λεμφώματος σε 5 από 6 ασθενείς, με αρχόμενη νόσο, σε πρόσφατη εργασία του Isaacson και συν.^53,54.

Τελειώνοντας, πιστεύομε ότι η εξοικείωση των παθολογοανατόμων, αλλά και των κλινικών γιατρών με την οντότητα των MALT-λεμφωμάτων, καθόλου σπάνια και με αυξανόμενη συχνότητα, προσφέρει σημαντικά τόσο στη διαγνωστική τους προσπέλαση, όσο και στην ορθή θεραπευτική τους αντιμετώπιση και στον καθορισμό της προγνώσεώς τους.

Bιβλιογραφια