ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Το σύνολο σχεδόν των όγκων της αποχετευτικής μοίρας του ουροποιητικού συστήματος έχουν αμιγή ιστογενετική προέλευση από επιθήλιο μεταβατικού τύπου και μόνο ποσοστό 2% αφορά σε όγκους που δεν προέρχονται αποκλειστικά από αυτό¹. Πάντως, η ουροδόχος κύστη αποτελεί το μόνο τμήμα της αποχετευτικής μοίρας του ουροποιητικού στο οποίο έχουν περιγραφεί όλοι οι ιστολογικοί τύποι των μη ουροθηλιακών όγκων¹. Το 75% των μη ουροθηλιακών αυτών νεοπλασιών είναι πρωτοπαθείς όγκοι των μαλακών μορίων. Η οντότητα των σαρκωματοειδών καρκινωμάτων-”καρκινοσαρκωμάτων” της ουροδόχου κύστης περιλαμβάνει σπάνιους όγκους, η ιστογενετική προέλευση των οποίων έχει αποτελέσει αντικείμενο επιστημονικών διαφωνιών για διάστημα μεγαλύτερο των 100 ετών. Οι μέχρι πρόσφατα περιπτώσεις “καρκινοσαρκώματος” ουροδόχου κύστης που έχουν αναφερθεί ανέρχονται στις εξήντα πέντε^2-8.

ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΠΕΡΙΠΤΩΣΗΣ

Άνδρας ηλικίας 69 χρονών προσήλθε στα Εξωτερικά Ιατρεία της Ουρολογικής Κλινικής εξαιτίας επεισοδίων ανώδυνης μακροσκοπικής αιματουρίας χωρίς συνοδό συμπτωματολογία. Ο ενδοσκοπικός έλεγχος έδειξε ανάπτυξη νεοπλάσματος με χαρακτηριστικά εν μέρει θηλώδους όγκου της ουροδόχου κύστεως. Ακολούθησε διουρηθρική εξαίρεση τμήματος του όγκου με ραχιαία αναισθησία. Παράλληλα, η κυτταρολογική εξέταση των ούρων έθεσε την υπόνοια κακοήθους μεσεγχυματογενούς νεοπλάσματος (ατρακτόμορφα κύτταρα με πυρηνική ατυπία).

Η ιστολογική εξέταση έθεσε τη διάγνωση ατρακτοκυτταρικού νεοπλάσματος της ουροδόχου κύστης με μορφολογικούς χαρακτήρες λειομυοσαρκώματος. Στη συνέχεια και αφού η αξονική τομογραφία και το σπινθηρογράφημα των οστών δεν έδειξαν μεταστατική νόσο, προγραμματίστηκε επέμβαση ριζικής εξαίρεσης της ουροδόχου κύστεως (ολική κυστεκτομή) με συνοδό χειρουργική τεχνική εκτροπής των ούρων και δημιουργία νεοκύστης από τμήμα ειλεού.

Το χειρουργικό παρασκεύασμα που στάλθηκε στο Παθολογοανατομικό Εργαστήριο περιελάμβανε την ουροδόχο κύστη, τον προστάτη αδένα με την προστατική μοίρα της ουρήθρας και τις σπερματοδόχους κύστεις. Σε δεύτερο χρόνο στάλθηκε και ένας λεμφαδένας από τη δεξιά λαγόνιο χώρα. Κατά τη διάνοιξη της ουροδόχου κύστης διαπιστώθηκε η ύπαρξη εξωφυτικού νεοπλάσματος με παντελώς εξελκωμένη επιφάνεια και ευρεία βάση το οποίο είχε διαστάσεις 5,5Χ5Χ4,5 εκ. και πληρούσε ολόκληρο τον αυλό της κύστης. Το νεόπλασμα είχε σύσταση μαλθακή, η δε επιφάνεια διατομής του είχε όψη συμπαγή και χροιά λευκόφαιη ή φαιοκίτρινη με αιμορραγικές εστίες. Η μάζα προέβαλε από το δεξιό πλάγιο και το οπίσθιο τοίχωμα της κύστης, διηθούσε το δεξιό ουρητηρικό στόμιο και τμήμα του κυστικού τριγώνου και άφηνε ελεύθερο το αριστερό ουρητηρικό στόμιο και το στόμιο της ουρήθρας. Στην ιστολογική εξέταση, το νεόπλασμα είχε μορφολογικά χαρακτηριστικά μεσεγχυματογενούς όγκου. Η συντριπτική πλειονότητα των νεοπλασματικών κυττάρων (>90%) ήταν μέσου μεγέθους, ατρακτοειδή, διατασσόμενα σε διαπλεκόμενες δεσμίδες, με ωοειδείς ή επιμήκεις, άτυπους υπερχρωματικούς πυρήνες και εμφανή ηωσινόφιλα πυρήνια. Ο αριθμός των μιτώσεων ανά 10 οπτικά πεδία μεγάλης μεγέθυνσης (Χ400) υπερέβαινε κατά πολύ τις πέντε. Ο όγκος διασπούσε το μυϊκό χιτώνα της ουροδόχου κύστης και επεκτεινόταν στο περικυστικό λίπος, ενώ νεοπλασματικά έμβολα παρατηρήθηκαν σε αιμοφόρα αγγεία (στάδιο Β2 κατά Jewett-Marshall ή Ρ3α κατά AJCC στο συγκεκριμένο υλικό). Το κυτταρόπλασμα των κακοήθων κυττάρων στην τριχρωμική χρώση Masson εχρώσθη ερυθρό, ενώ το υπόστρωμα ήταν μυξωματώδες. Το επιθήλιο στην περιοχή του θόλου της κύστης παρουσίαζε μετρίου βαθμού υπερπλασία, ενώ στο χόριο παρατηρήθηκαν στοιχεία χρόνιας φλεγμονής. Παρόμοιες ή και σε εντονότερο βαθμό αλλοιώσεις παρατηρήθηκαν και στο αριστερό ουρητηρικό στόμιο. Παρά το σχολαστικό έλεγχο του παρακείμενου του όγκου βλεννογόνου δεν ανευρέθηκαν θέσεις ενδοεπιθηλιακού καρκινώματος. Ο μετέπειτα αποσταλείς λεμφαδένας από την δεξιά λαγόνιο χώρα εμφάνιζε μεταστατική διήθηση από ατρακτοειδή κακοήθη κύτταρα.

Η ανοσοϊστοχημική μελέτη πολλαπλών τομών από τον όγκο η οποία μάλιστα έγινε κατ'επανάληψη όσον αφορά τις κερατίνες, έδωσε τα παρακάτω αποτελέσματα:

Είδος δείκτη	Δείκτης	Ποσοτική έκφραση
Μ	Ακτίνη	+++
Μ	Δεσμίνη, ΗΜΒ45	-*
Μ	Βιμεντίνη	++++
Μ	S-100	++
Ε	PSA	-
Ε	Ker:MNF116, CAM 5.2	-
Ε	C-Ker DSEM	-
Ε	Ker 8.60	+++
Ε	CEA	++++
Ε	EMA	+
Π	PCNA	++++
Π	nm 23	-
Π	HLA-DR	-
Π	p53	-
Π	HSP72	-
Π	ΜΜΡ1	++++
Π	Ογκοπρωτεΐνη c-myc	++

Μ=μεσεγχυματικός δείκτης
Ε=επιθηλιακός δείκτης
Π=δείκτης βιολογικής συμπεριφοράς (πιθανής προγνωστικής αξίας)

Συμπερασματικά, η εν λόγω υψηλής κακοήθειας διηθητική εξεργασία κρίθηκε ως σαρκωματοειδές, αποδιαφοροποιημένο νεόπλασμα το οποίο παρουσίασε ταυτόχρονη, παρόμοια χωροταξική έκφραση τόσο επιθηλιακών όσο και μεσεγχυματικών ανοσοϊστοχημικών δεικτών στα κακοήθη κύτταρα. Πρόκειται δηλαδή για περίπτωση κακοήθους νεοπλάσματος της ουροδόχου κύστης με χαρακτήρες σαρκωματοειδούς καρκινώματος- “καρκινοσαρκώματος”, προφανώς αποτελουμένου από αποδιαφοροποιημένα κύτταρα.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Η ιστογένεση των “καρκινοσαρκωμάτων” στα διάφορα όργανα έχει απασχολήσει την επιστημονική σκέψη από τον περασμένο αιώνα. Ο όρος “καρκινοσάρκωμα” υιοθετήθηκε με τον καιρό καθώς περιέγραφε την αξιοπερίεργη ανάμιξη κακοήθων επιθηλιακών και μεσεγχυματικών ιστικών μαζών μέσα στον ίδιο όγκο σ'ένα ενήλικο άτομο. Στις μέρες μας δύο θεωρίες συζητώνται για την ιστογενετική προέλευση των κακοήθων αυτών όγκων: 1) Προέλευση του επιθηλιακού και του μεσεγχυματικού στοιχείου από εξαλλαγέντα επιθηλιακά και μεσεγχυματικά στοιχεία. Αυτά βρίσκονται συνήθως σε γειτονικές ανατομικώς θέσεις και ενώ σε πρώτο χρόνο παρουσιάζουν ανεξάρτητη ανάπτυξη και διαφοροποίηση, σε δεύτερο χρόνο ακολουθεί άλλοτε άλλου βαθμου ανάμιξη των δύο φάσεων (διφασική διαφοροποίηση και ανάμιξη). 2) Ηδη από το 1865 ο Virchow θεωρούσε τη δισχιδή μορφολογία των “καρκινοσαρκωμάτων” ως αποτέλεσμα αποκλίνουσας διαφοροποίησης ενός και μόνου “μητρικού ιστού”⁹. Ετσι υποστηρίζεται ακόμη και σήμερα και μάλλον επικρατεί αυτή η άποψη της κοινής κυτταρικής προέλευσης του επιθηλιακού και μεσεγχυματικού συστατικού των νεοπλασμάτων αυτών από πολυδύναμα αρχέγονα κύτταρα^10,12,13, τα οποία διαθέτουν πλήρη γονιδιακή επάρκεια γονιδιακών δεδομένων, γεγονός που τους επιτρέπει να ακολουθήσουν διαφορετικές οδούς διαφοροποίησης ή αποδιαφοροποίησης υπό τις κατάλληλες συνθήκες¹¹. Αξίζει να σημειωθεί ότι υπερμικροσκοπικές μελέτες “καρκινοσαρκωμάτων” ανέδειξαν την παρουσία κυττάρων με επιθηλιακούς χαρακτήρες (μεσοκυττάριες γέφυρες, συμπλέγματα τονοϊνιδίων) μέσα στο σαρκωματοειδές συστατικό των όγκων. Με ανοσοϊστοχημικές τεχνικές έχει διαπιστωθεί η έκφραση κερατινών, επιθηλιακού μεμβρανικού αντιγόνου (ΕΜΑ) ή και των δύο στο μεσεγχυματοειδές συστατικό “καρκινοσαρκωμάτων” το οποίο μορφολογικά αντιστοιχεί σε σάρκωμα στην κοινή μικροσκόπηση. Πάντως, ανάμεσα στα κύτταρα που εκφράζουν τους παραπάνω επιθηλιακούς δείκτες μπορεί να αναγνωρισθούν ταυτόσημα μορφολογικώς γειτονικά κύτταρα που εκφράζουν καθαρά μεσεγχυματικούς δείκτες. Η παραπάνω παρατήρηση έγινε και στην παρουσιαζόμενη περίπτωση αλλά έχει γίνει και σε άλλα όργανα^15-21. Παρεπιπτόντως, ορισμένες μελέτες αναδεικνύουν τη χρησιμότητα της κερατίνης και του ΕΜΑ ως δείκτες επιθηλιακής διαφοροποίησης όταν εκφράζονται “παραδόξως” σε γνήσια σαρκώματα ποικίλων τύπων^22,23. Εν κατακλείδι, με βάση τις απόψεις των Wick και Swanson όλοι οι όγκοι με μικτούς καρκινωματώδεις και σαρκωματώδεις φαινότυπους, ανεξάρτητα αν αυτοί είναι ομόλογοι ή ετερόλογοι, αντιστοιχούν σε σαρκωματοειδή καρκινώματα με ποικίλους βαθμούς αποδιαφοροποίησης²⁴. Επί πλέον, η βιολογική συμπεριφορά των “καρκινοσαρκωματων” είναι συχνά ταυτόσημη με εκείνη των χαμηλής διαφοροποιήσεως επιθηλιακών νεοπλασμάτων²⁵, γεγονός που επιτρέπει πιό ενoποιημένες και ίσως και πιό αποτελεσματικές θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Ειδικότερα για τους σαρκωματοειδείς όγκους της ουρογεννητικής οδού, αυτοί θεωρούνται ότι αντιστοιχούν σε υψηλής κακοήθειας σπάνια επιθηλιακά νεοπλάσματα με προβάλλοντες ατρακτοκυτταρικούς χαρακτήρες (σε πάνω από 90% των κακοήθων κυττάρων). Συνήθως εμφανίζονται σε προχωρημένο παθολογοανατομικό στάδιο και συνοδεύονται από κακή πρόγνωση. Προέρχονται πιθανότατα από συμβατικά ουροθηλιακά καρκινώματα μέσω μιάς διαδικασίας αποδιαφοροποίησης που σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε μεσεγχυματοειδή διαφοροποίηση σε ραβδομυοσάρκωμα, λειομυοσάρκωμα (όπως στην παρουσιαζόμενη περίπτωση), χονδροσάρκωμα και άλλους τύπους ιστών. Ετσι οι όροι “καρκίνωμα”, “σαρκωματοειδές καρκίνωμα” και “καρκινοσάρκωμα” περιγράφουν μια μορφολογική αλληλουχία ανάλογα με το βαθμό διαφοροποίησης (ή αποδιαφοροποίησης) στο οποίο βρίσκεται ένα ουροθηλιακό νεόπλασμα. Συγκεκριμένα, ένα σύνηθες ουροθηλιακό καρκίνωμα φαίνεται ότι μπορεί να εξελιχθεί σε ένα υψηλής κακοήθειας καρκίνωμα με κυρίαρχο ατρακτοκυτταρικό συστατικό (σαρκωματοειδές καρκίνωμα) και σε εξαιρετικές περιπτώσεις, να εξελιχθεί σε νεόπλασμα με κακόηθες, αποδιαφοροποιημένο, μεσεγχυματοειδές συστατικό (“καρκινοσάρκωμα”). Αξίζει πάντως να επισημάνουμε ότι παρά την εξέταση όλης της έκτασης του όγκου και των παρακείμενων περιοχών του, δεν κατέστη δυνατό να αναγνωρίσουμε στοιχεία επιθηλιακής προέλευσης στο εν λόγω νεόπλασμα.

Στην ανοσοϊστοχημική μελέτη παρόμοιων όγκων εξέχουσα θέση κατέχουν τα αντισώματα CAM 5.2 (ευρέως φάσματος, έναντι κυτοκερατινών υψηλού και χαμηλού μοριακού βάρους), εκείνα εναντίον του ΕΜΑ, της βιμεντίνης, της δεσμίνης, της ακτίνης, της πρωτεΐνης S-100 και το αντίσωμα ΗΜΒ-45. Στα σαρκωματοειδή καρκινώματα (ουροθηλιακής προέλευσης) τα ατρακτοκυτταρικά στοιχεία οφείλουν να δίνουν αρνητική χρώση στα τέσσερα τελευταία αντισώματα, ενώ η χρώση για τα τρία πρώτα μπορεί να είναι είτε θετική είτε αρνητική. Στην παρούσα περίπτωση τα σαρκωματοειδή-ατρακτοκυτταρικά στοιχεία χαρακτηριζόταν από μετρίως θετική έκφραση μόνο της κερατίνης 8.60 (αντίσωμα Biomaker χρησιμοποιούμενο για ανάδειξη κερατίνης σε χαμηλής διαφοροποίησης νεοπλάσματα), εστιακή θετικότητα για το ΕΜΑ, επαρκή ανοσοϊστοθετικότητα για τη βιμεντίνη, αρνητική έκφραση δεσμίνης. Ας προσθέσουμε ότι η θετικότητα των νεοπλασματικών κυττάρων έναντι του καρκινοεμβρυϊκού αντιγόνου (Εικ. 1) μπορεί να υποδηλώνει την αρχέγονη κατάσταση στην οποία βρίσκονται. Τα ως άνω ευρήματα συμφωνούν γενικά με τα αντίστοιχα του Wick και συν. οι οποίοι μελέτησαν 12 σαρκωματοειδή (ατρακτοκυτταρικά) καρκινώματα της ουροδόχου κύστης²⁶.

Τελικά ετέθη η διάγνωση του αποδιαφοροποιημένου σαρκωματοειδούς νεοπλάσματος αφού πριν είχε γίνει “ως όφειλε” διαφοροδιάγνωση της παραπάνω οντότητας που περικλείει τα ουροθηλιακά σαρκωματοειδή καρκινώματα και “καρκινοσαρκώματα” από το γνήσιο πρωτοπαθές σάρκωμα από τα μαλακά μόρια του τοιχώματος της ουροδόχου κύστης, τους φλεγμονώδεις ψευδοόγκους και την ψευδοσαρκωματώδη αντίδραση του στρώματος. Το πρωτοπαθές λειομυοσάρκωμα επιδεικνύει μεν ανοσοϊστοθετικότητα στην ακτίνη και στη βιμεντίνη, αλλά επίσης και στη δεσμίνη, ενώ όλες οι κυττοκερατίνες και το ΕΜΑ απουσιάζουν στις τυπικές του μορφές. Επιπλέον τα λειομυοσαρκώματα συνήθως αντιστοιχούν σε εντοπισμένες αλλοιώσεις. Ο φλεγμονώδης ψευδοόγκος^27-29 δεν χαρακτηρίζεται από σημαντική μιτωτική δραστηριότητα ούτε από παρουσία ατύπων πυρηνοκινησιών. Εμφανίζεται συχνά μετά από διουρηθρική προστατεκτομή ή αναπτύσεται επί εδάφους χρόνιας κυστίτιδας και φυσικά συνοδεύεται από καλοήθη πορεία³⁰. Τέλος, το ουροθηλιακό καρκίνωμα μπορεί να υποκινήσει μια ψευδοσαρκωματώδη αντίδραση του στρώματος^31,32 η οποία χαρακτηρίζεται από ελαφρώς άτυπα ατρακτοειδή κύτταρα και νεοσχηματιζόμενα μικρά αγγεία. Επιπροσθέτως, λόγω της ανοσοϊστοθετικότητας που επέδειξαν τα κακοήθη κύτταρα της περίπτωσής μας στην πρωτεΐνη S-100, οφείλαμε να αποκλείσουμε και το ατρακτοκυτταρικό μελάνωμα της ουροδόχου κύστης, πρωτοπαθές ή μετασταικό [απουσία μελανίνης, ΗΜΒ45 (-)].

Οσες γνήσιες πρωτοπαθείς νεοπλασματικές παθήσεις συμπεριελήφθησαν στην διαφορική διάγνωση, είναι τόσο σπάνιες, ώστε γενικευμένες εκτιμήσεις σχετικές με τη βιολογική συμπεριφορά και τις θεραπευτικές μεθόδους αντιμετώπισης θεωρούνται παρακινδυνευμένες. Γενικά πάντως τα “καρκινοσαρκώματα” εμφανίζονται σε μεσήλικες άνδρες με μοναδική συνήθως κλινική εκδήλωση την ανώδυνη μακροσκοπική αιματουρία και θεωρείται από ορισμένους ερευνητές ότι έχει λιγότερο κακή πρόγνωση από το λειομυοσάρκωμα³³.

Θεραπεία εκλογής θεωρείται η υπερηβική ριζική εξαίρεση της κύστης σε συνδυασμό με τεχνική εκτροπής των ούρων (νεοκύστη ή μετεμφύτευση των ουρητήρων στο λεπτό έντερο) της οποίας πρέπει να προηγείται ακτινοθεραπεία. Η τμηματική εκτομή της κύστης και πολύ περισσότερο η διουρηθρική εξαίρεση της εξεργασίας δεν θεωρούνται ενδεδειγμένες θεραπευτικές μέθοδοι, καθώς συνοδεύονται από μεγάλη συχνότητα τοπικής υποτροπής λόγω του ότι το μεσεγχυματικό στοιχείο διηθεί τον υποβλεννογόνιο, ενώ ο βλεννογόνος μπορεί να παρουσιάζεται άθικτος. Μεταστάσεις παρατηρούνται στα επιχώρια λεμφογάγγλια (δεξιός λαγόνιος λεμφαδένας στην περίπτωσή μας) ή και αιματογενής διασπορά.

Η εν γένει βιολογική συμπεριφορά των σαρκωματοειδών καρκινωμάτων/ ”καρκινοσαρκωμάτων” κρίνεται ως επιθετική και η πρόγνωση δυσμενής (70% θνητότητα μέσα σε δύο χρόνια από τη διάγνωση)². Η επιθετική βιολογική συμπεριφορά μπορεί εν μέρει να προσδιοριστεί από την εκτίμηση της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης δεικτών όπως το πυρηνικό αντιγόνο πολλαπλασιαζομένων κυττάρων PCNA, το πεπτιδικό παράγωγο του ογκογονιδίου c-myc, του μεταλλαγμένου γονιδίου p53, του “μη μεταστατικού γονιδίου” nm23, η Μεταλλοπρωτεϊνάση ΜΜΡ1, τα μόρια HLA-DR και η πρωτεΐνη θερμοπληξίας HSP72. Στην περίπτωσή μας το μεγάλο ποσοστό θετικότητας στους δείκτες PCNA (Εικ. 2) και Μεταλλοπρωτεϊνάσης ΜΜΡ1 υποδηλώνει επιθετικότητα σε κυτταρικό επίπεδο.

Bιβλιογραφια