ΛΕΜΦΩΜΑΤΑ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΩΛΗΝΑ

Ο λεμφικός ιστός του βλεννογόνου του γαστρεντερικού σωλήνα GALT (Gut-associated lymphoid tissue) αντιπροσωπεύει ένα εξειδικευμένο τμήμα του ανοσολογικού συστήματος το οποίο λειτουργεί σαν πρώτη γραμμή αμυνας έναντι ξένων αντιγόνων που εισέρχονται διαμέσου της επιφάνειας του βλεννογόνου¹. Ο GALT έχει κοινά χαρακτηριστικά με τον λεμφικό ιστό άλλων βλεννογόνων, γνωστό με το γενικό όρο MALT (mucosa associated lymphoid tissue). Η επανακυκλοφορία και η επάνοδος (homing) των λεμφοκυττάρων αποτελούν ουσιώδεις μηχανισμούς που ενέχονται στον ανοσορυθμιστικό ρόλο του MALT και είναι υπεύθυνοι για τις αντιδραστικές λεμφικές υπερπλασίες των βλεννογόνων σε θέσεις όπως ο στοόμαχος που δεν ανευρίσκεται φυσιολογικά λεμφικός ιστός².

Η άποψη ότι τα εξωλεμφαδενικά λεμφώματα προέρχονται από τα MALT προτάθηκε αρχικά από του Isaacson και Wright (1983)³. Ta μη Ηodgkin λεμφώματα (ΝΗL) τα οποία εντοπίζονται σε εξω-λεμφαδενικές θέσεις διαχωρίζονται σε πρωτοπαθή και δευτεροπαθή και αντιπροσωπεύουν το 25-40% των ΝΗL. Ο γαστρεντερικός σωλήνας αποτελεί την συχνότερη θέση ανάπτυξης εξωλεμφαδενικών λεμφωμάτων⁴. Τα λεμφώματα αυτά είναι σχεδον αποκλειστικά μη Hodgkin (ενώ η νόσος του Hodgkin είναι εξαιρετικά σπάνια)⁵ και αντιπροσωπεύουν το 4-18% όλων των ΝΗL στις Δυτικές χώρες. Ως πρωτοπαθή καθορίζονται τα λεμφώματα του πεπτικού σωλήνα όπου η νόσος περιορίζεται στον στόμαχο ή στο έντερο με ή χωρίς συμμετοχή των επιχώριων λεμφαδένων, χωρίς ενδείξεις διασποράς και με φυσιολογικό περιφερικό αίμα κατά τον χρόνο της αρχικής διάγνωσης⁶. Πριν από την ανάπτυξη των σύγχρονων μεθόδων μελέτης του ανοσοφαινότυπου, πολλά από τα χαμηλής κακοήθειας MALT NHL είχαν χαρακτηριστεί σαν "ψευδολεμφώματα".

1.1 Ιστολογία και ανοσολογία του MALT.

Oι τέσσερις επί μέρους λεμφοειδείς μονάδες που απαρτίζουν το MALT στον γαστρεντερικό σωλήνα είναι:

1. Ο οργανωμένος λεμφικός ιστός των βλεννογόνων που όταν συγκεντρώνονται στον τελικό ειλεό σχηματίζει τις Παϋέρειες πλάκες.

2. Το χόριο με τα λεμφοκύτταρα και τα πλασματοκύτταρα.

3. Τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα.

4. Οι μεσεντέριοι λεμφαδένες.

Η σχέση μεταξύ των μονάδων αυτών του MALT έχει μελετηθεί εκτεταμένα σε πειραματόζωα. Οι ανοσοϊστοχημικές μελέτες στο ανθρώπινο ΜALT έχουν επισημάνει αρκετές ομοιότητες αλλά και σημαντικές διαφορές⁸.

1.2. Παϋέρειες πλάκες

Οργανωμένοι λεμφοειδείς όζοι κατανέμονται σε όλο το μήκος του λεπτού εντέρου, την σκωληκοειδή απόφυση το παχύ έντερο και το ορθό. Στον τελικό ειλεό σχηματίζουν τις Παϋέρειες πλάκες που είναι λεμφικές αθροίσεις χωρίς κάψα και προσομοιάζουν με λεμφαδενικό ιστό. Κάθε όζος παϋέρειας πλάκας αποτελείται από Β και Τ περιοχές και επικουρικά κύτταρα. Οι Β-περιοχές συνίστανται σε λεμφοζίδια ταυτόσημα με αυτά των λεμφαδένων. Περιβάλλονται από περιλεμφοζιδιακή (mantle) ζώνη στα όρια της οποίας υπάρχει η οριακή (marginal) ζώνη η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία μικρών και μέσου μεγέθους λεμφοκυττάρων με μέτριο κυτταρόπλασμα και με πυρήνες που ομοιάζουν με εκείνους των κεντροκυττάρων.

Η μεθοριακή ζώνη επεκτείνεται προς την επιφάνεια του βλεννογόνου και μερικά Β-λεμφοκύτταρα εισέρχονται στο υπερκείμενο (dome) επιθήλιο και σχηματίζουν αθροίσεις από ενδοεπιθηλιακά Β-λεμφοκύτταρα. Το υπερκείμενο των λεμφοζιδίων επιθήλιο είναι μια εξειδικευμένη δομή που αναδιπλώνεται όπως φαίνεται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. Στα σημεία αυτά υπάρχουν τα Μ κύτταρα⁹ όπου γίνεται η ενεργός μεταφορά των αντιγόνων από τον αυλό του εντέρου προς την περιοχή που βρίσκονται τα Β και τα Τ-λεμφοκύτταρα. Ο ανοσοφαινότυπος των λεμφοζιδίων είναι ταυτόσημος με εκείνο των λεμφαδένων. Τα λεμφοκύτταρα της περιλεμφοζιδιακής ζώνης εκφράζουν ανοσφαιρίνη επιφάνειας SlgM και SlgD εν αντιθέσει με τα λεμφοκύτταρα της μεθοριακής ζώνης τα οποία δεν εκφράζουν SlgD και παρουσιάζουν ανοσοφαινότυπο παρόμοιο με τα λεμφοκύτταρα της μεθοριακής ζώνης του σπλήνα¹⁰. Αμφότερα είναι IgD (-), εκφράζουν δε IgM και IgA1 ενώ δεν εκφράζουν IgA2 και είναι CD5(-) και CD10(-).

Περιφερικά των λεμφοζιδίων και πρός τον ορογόνο υπάρχει Τ-κυτταρική περιοχή ισοδύναμη με τον παραφλοιό των λεμφαδένων που χαρακτηρίζεται από την παρουσία μετατριχοειδικών φλεβιδίων. Ο ανοσοφαινότυπος αυτών των Τ-λεμφοκυττάρων είναι όμοιος με αυτόν του παραφλοιού των λεμφαδένων.

1.3. Χόριο

Στο χόριο ανευρίσκονται πλασματοκύτταρα, μακροφάγα και μικρός αριθμός Β και Τ-λεμφοκυττάρων. Τα πλασματοκύτταρα εκκρίνουν IgA, IgM, IgG και IgE σε μια σχέση 20:3:3:2. Στον άνθρωπο υπάρχουν δύο υποομάδες IgA οι IgA1 και IgA2 με μια σχέση στο αίμα 4:1. H αναλογία των IgA2 πλασματοκυττάρων στους μη βλεννογονικούς λεμφικούς ιστούς είναι 20%, αυξάνει όμως στους βλεννογόνους στο 50%. Η εκκρινόμενη IgA απο τα πλασματοκύτταρα των βλεννογόνων είναι κυρίως διμερής και συνδέεται με ένα άλλο πεπτίδιο (J chain) που παράγεται από τα πλασματοκύτταρα. Το διμερές αυτό μόριο συνδέεται με ένα γλυκοπεπτίδιο παραγόμενο απο τα επιθηλιακά κύτταρα (εντεροκύτταρα) γνωστό σαν εκκριτικό στοιχείο (SC) και έτσι δημιουργείται η εκκριτική IgA (IgA-J chain-SC) που επικαλύπτει το επιθήλιο του αυλού του εντέρου¹¹. Η σχέση των Τ-λεμφοκυττάρων CD4:CD8 είναι κατά προσέγγιση 4:1 και 50% αυτών των κυττάρων εκφράζουν το ανθρώπινο βλεννογονικό λεμφοκυτταρικό αντιγόνο HML-1(CD 103)¹².

1.4. Eνδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα

Τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα βρίσκονται μεταξύ των επιθηλιακών κυττάρων του λεπτού και του παχέος εντέρου. Συγκεντρώνονται περισσότερο στο λεπτό έντερο σε μια σχέση 20 ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα /100 επιθηλιακά κύτταρα στην νήστιδα και 13/100 στον ειλεό¹³.

Σχεδόν όλα τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα είναι CD3(+), CD4(-), CD8(+) και CD5(+), εκφράζουν δε το HML-1¹². Αυτά τα ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα θα πρέπει να διαχωριστούν από τα Β-ενδοεπιθηλιακά λεμφοκύτταρα του επιθηλίου (dome) πάνω στις παϋέρειες πλάκες που ήδη καταγράφηκε. Το 10% των ενδοεπιθηλιακών Τ-λεμφοκυττάρων εκφράζουν Τ-κυτταρικό υποδοχέα (TCR) γ/δ και το 90% εκφράζουν TCR α/β¹⁴ σε ίδια αναλογία όπως και στο περιφερικό αίμα. Στην κοιλιοκάκη αναλογία των TCR γ/δ ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυττάρων αυξάνει¹⁵.

1.5. Μεσεντέριοι λεμφαδένες

Η βασική δομή των μεσεντερίων λεμφαδένων είναι όμοια με αυτή των περιφερικών. Χαρακτηρίζεται από μικρά μη ενεργοποιημένα Β-λεμφοζίδια τα οποία μπορεί να περιβάλλονται από εμφανή μεθοριακή (marginal) ζώνη, μέτρια αναπτυγμένο παραφλοιό και προβάλλοντες, διατεταμένους λεμφοκόλπους που περιέχουν Β-τροποποιημένα λεμφοκύτταρα, τα περισσότερα από τα οποία συνθέτουν IgA.

1.6. Λειτουργικές ιδιότητες του MALT

Αντιγόνα εισέρχονται στις παϋέρειες πλάκες από τον αυλό του εντερικού σωλήνα, μέσω των εξειδικευμένων Μ κυττάρων του επιθηλίου (dome). Με ένα μηχανισμό ο οποίος δεν είναι πλήρως κατανοητός, (πιθανώς ενέχονται εξειδικευμένα Τ-λεμφοκύτταρα) τα Β-κύτ-ταρα του MALT υφίστανται αντιγονικό ερεθισμό με αποτέλεσμα την παραγωγή IgA από βλαστικά κύτταρα. Τα τελευταία αυτά αφήνουν τις παϋέρειες πλάκες και διαμέσου των μεσεντέριων λεμφαδένων φθάνουν στο θωρακικό πόρο και από εκεί εισέρχονται στη κυκλοφορία. Με μηχανισμούς "αποικισμού" (homing) τα λεμφοκύτταρα επιστρέφουν στο χόριο του λεπτού εντέρου ως πλασματοκύτταρα ή μνημονικά Β-λεμφοκύτταρα^16,17. Ελάχιστα είναι γνωστά για την λειτουργία των Τ-λεμφοκυττάρων του MALT. Tα Τ-λεμφοκύτταρα του χορίου, και του παραφλοιού της παϋέρειας πλάκας αντιδρούν στα αντιγόνα του αυλού. Υπάρχει η ένδειξη για τα Τ-λεμφοκύτταρα του MALT ότι επανακυκλοφορούν στο γαστρεντερικό σωλήνα με ανάλογο τρόπο όπως τα Β-λεμφοκύτταρα. Ο ρόλος των ενδοεπιθηλιακών λεμφοκυτάρων είναι λιγότερο διευκρινισμένος. Η έρευνα σε πειραματόζωα έχει οδηγήσει στην άποψη ότι υπάρχει ένα κοινό βλεννογονικό ανοσοσύστημα στο οποίο τα λεμφοκύτταρα μετακινούνται από την μια βλεννογονική θέση στην άλλη αλλά όχι στους περιφερειακούς λεμφαδένες. Τα πειραματικά αυτά δεδομένα είναι δυνατόν να μην ισχύουν απαραίτητα στον άνθρωπο ^18,19.

2.1. Ταξινόμηση πρωτοπαθών NHL του γαστρεντερικού σωλήνα

Οποιοδήποτε από τα γνωστά μέχρι σήμερα NHL, εκτός της σπογγοειδούς μυκητίασης του δέρματος είναι δυνατόν να ξεκινήσει από το γαστρεντερικό σωλήνα. Αυτές οι περιπτώσεις βέβαια είναι ιδιαίτερα σπάνιες και περισσότερα πρωτοπαθή NHL του γαστρεντερικού αποτελούν ξεχωριστές οντότητες με ιδιαίτερα μορφολογικά και ανοσοϊστοχημικά χαρακτηριστικά έτσι ώστε να μην εντάσσονται στις υπάρχουσες ταξινομήσεις²⁰. Μια πρόταση ταξινόμησης πρωτοπαθών NHL του γαστρεντερικού σωλήνα δίδεται στον Πίνακα 1²¹.

Τα περισσότερα MALT-NHL είναι Β-κυτταρικής προέλευσης και μπορεί να είναι υψηλού ή χαμηλού βαθμού κακοήθειας. Όταν ένα χαμηλής κακοήθειας MALT-NHL εξελίσεται σε υψηλής, χάνει τα περισσότερα μορφολογικά χαρακτηριστικά του εκτός και εάν παραμένουν υπολλειματικές εστίες με χαμηλής κακοήθειας περιοχές²². Έτσι είναι φανερό ότι είναι δύσκολο να καθοριστεί εάν ένα υψηλής κακοήθειας NHL του γαστρεντερικού είναι τύπου MALT ή όχι. Στις περιπτώσεις αυτές θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψιν οι ανοσοφαινοτυπικές και μοριακές διαφορές που υπάρχουν μεταξύ υψηλής κακοήθειας MALT NHL και λεμφωμάτων λεμφαδενικού τύπου. Η IPSID είναι ένας τύπος MALT NHL που χαρακτηρίζεται από ανώμαλη σύνθεση της Α βαρειάς αλύσου και από συγκεριμένη επιδημιολογία^23-24. Το λέμφωμα Burkitt ή του τύπου Burkitt είναι ένας ειδικός τύπος πρωτοπαθούς λεμφώματος του λεπτού εντέρου με χαρακτηριστική εντόπιση²⁵. Επίσης στη Μέση Ανατολή το λέμφωμα του μανδύα με την χαρακτηριστική πολυποειδή εντόπισή του είναι ένα από τα συχνότερα λεμφαδενικού τύπου λεμφώματα που ξεκινάει από το γαστρεντερικό²⁶. Οι Β-λεμφοϋπερπλαστικές επεξεργασίες οι οποίες συνοδεύουν ανοσοκαταστολή αποτελούν επίσης μία σπουδαία ομάδα που παρουσιάζεται συχνά στον γαστρεντερικό σωλήνα. Τα λεμφώματα του γαστρεντερικού σωλήνα συχνά συνοδεύονται από καταστάσεις που είναι αποτέλεσμα χρόνιου αντιγονικού ερεθισμού του ανοσοποιητικού συστήματος, όπως η χρόνια γαστρίτις, το χρόνιο πεπτικό έλκος, η φλεγμονόδης νόσος του εντέρου και καταστάσεις ανοσοκαταστολής⁸. Τα Τ-κυτταρικής προέλευσης NHL εντοπίζονται λιγότερο συχνά στο γαστρεντερικό. Κύριος αντιπρόσωπος της ομάδος αυτής είναι το Τ-NHL που συνοδεύεται από εντεροπάθεια^27-28. Επεξεργασίες όπως τα ιστοκυτταρικά νεοπλάσματα και το κοκκιοκυτταρικό σάρκωμα σπανιότερα πρωτοπαθώς εντοπίζονται στο γαστρεντερικό²⁹.

2.2. Γαστρικά NHL τύπου MALT

Στις δυτικές χώρες τα MALT NHL εντοπίζονται συχνότερα στον στόμαχο, σπανιότερα στο έντερο και ιδιαίτερα σπάνια στον οισοφάγο.

2.3. Χαμηλής κακοήθειας Β-NHL τύπου MALT στον στόμαχο

Στον στόμαχο δεν ανευρίσκεται οργανωμένος λεμφικός ιστός. Μετά από λοίμωξη με Helicobacter pylori (HP) παρατηρείται συγκέντρωση λεμφικού ιστού και σχηματισμός λεμφοζιδίων. Μικρά λεμφοκύτταρα περιβάλλουν τα λεμφοζίδια και διηθούν το υπερκείμενο γαστρικό επιθήλιο με τρόπο ανάλογο όπως παρατηρείται στον λεμφικό ιστό των βλεννογόνων. Το γαστρικό MALT λέμφωμα πρωτοπαθώς πιστεύεται ότι αρχίζει από αυτό το επίκτητο MALT και αναφέρεται ότι ΗΡ ανευρίσκονται σε όλες σχεδόν τις περιπτώσεις. Τα χαμηλής κακοήθειας Β-MALT NHL προσβάλλουν συνήθως τους ηλικιωμένους και λιγότερο συχνά νεότερους ασθενείς, υποδύονται δε συμπτωματολογία γαστρίτιδος ή πεπτικού έλκους.

Τα περισσότερα χαμηλής κακοήθειας MALT NHL εμφανίζονται στο άντρο και εμφανίζονται ως πεπαχυσμένες ή εξέρυθμες περιοχές συχνά με ένα ή περισσότερα έλκη ή επιπολής διαβρώσεις²⁰.

Τα ιστολογικά χαρακτηριστικά μιμούνται αυτά του MALT. Αναλυτικότερα δυνατόν να αναγνωριστούν αντιδραστικά λεμφοζίδια. Τα λεμφωματώδη κύτταρα αναπτύσονται γύρω από τα λεμφοζίδια αντίστοιχα με την περιοχή της οριακής ζώνης (Marginal) της παϋέρειας πλάκας και διηθούν την γύρω περιοχή^30-31. Τα κύτταρα αυτά είναι μικρού ή μέσου μεγέθους με μέτριο ανοιχτοχρωματικό πρωτόπλασμα. Το σχήμα των πυρήνων τους είναι ελαφρά ακανόνιστο έτσι ώστε να ομοιάζει με εκείνο του κεντροκυττάρου (CC-Like). ΆΑλλοτε η μορφολογία των λεμφοκυττάρων είναι περισσότερο ποικίλη και ομοιάζει με μικρό λεμφοκυτταρικό ή με Β-μονοκυτταροειδές λεμφοκύτταρο το οποίο χαρακτηρίζεται από μέτριο ανοιχτοχρωματικό πρωτόπλασμα. Συνήθως μεταξύ των λεμφωματωδών κυττάρων ανευρίσκεται μικρός αριθμός τροποποιημένων βλαστικών κυττάρων, τα οποία εκλεκτικά δυνατόν να συγκεντρώνονται μέσα σε λεμφαγγεία.

Ένα ιδιαίτερο χαρακτηριστικό των χαμηλής κακοήθειας MALT NHL είναι η παρουσία λεμφοεπιθηλιακής αλλοίωσης η οποία χαρακτηρίζεται από διήθιση και καταστροφή του επιθηλίου των αδενίων και των κρυπτών από λεμφωματώδη κύτταρα. Τα επιθηλιακά κύτταρα στις λεμφοεπιθηλιακές αλλοιώσεις συχνά είναι διογκωμένα και ηωσινόφιλα, έτσι ώστε να προσομοιάζουν με ογκοκύτταρα³². Το τελευταίο αυτό αποδίδεται σε εκφυλιστικές αλλοιώσεις των επιθηλιακών κυττάρων που έχουν σαν αποτέλεσμα την συγκέντρωση και διόγκωση των μιτοχονδρίων. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την ηωσινοφιλία του πρωτοπλάσματος που φαίνεται σε τομές αιματοξυλίνης-ηωσίνης. Η λεμφοεπιθηλιακή αλλοίωση δεν πρέπει να υπερεκτιμάται διότι μπορεί να παρατηρηθεί στην γαστρίτιδα από Η.P. Καταστροφή και ηωσινοφιλία των επιθηλιακών κυττάρων των αδενίων όμως δεν παρατηρείται. Πλασματοκυτταρική διαφοροποίηση είναι συχνό εύρημα αλλά συχνά αλληλοκαλύπτεται από αντιδραστικά πλασματοκύτταρα και ανοσοϊστοχημικός έλεγχος απαιτείται για την ανίχνευση μονοκλωνικότητος. Τα χαμηλής κακοήθειας MALT λεμφώματα συχνά είναι πολυεστιακά³³. Μικρές εστίες λεμφώματος δυνατόν να παρουσιαστούν σε απόσταση από τον κύριο όγκο και μερικές φορές αποτελούνται μόνο από ένα λεμφοζίδιο με λεμφωματώδη κύτταρα κατανεμημένα ως μεθοριακή ζώνη (marginal zone).

Β-Λεμφοζίδια στα γαστρικά MALT λεμφώματα

Το γεγονός ότι και οι μικρότερες εστίες λεμφώματος συνοδεύονται από αντιδραστικά λεμφοζίδια υποδηλώνει ότι αποτελούν προϋπόθεση για την ανάπτυξη του λεμφώματος²⁰. Υπολλειματικά λεμφοζίδια ανιχνεύονται ακόμη και στις περιπτώσεις όπου τα λεμφωματώδη κύτταρα τα έχουν διηθήσει και εξαφανίσει. Με τον ανοσοϊστοχημικό έλεγχο ταυτοποιούνται υπολλειματικά δενδριτικά ιστιοκύτταρα του βλαστικού κέντρου. Μερικές φορές τα λεμφωματώδη κύτταρα αποικίζουν τα βλαστικά κέντρα έτσι ώστε να παρατηρείται οζώδης διαμόρφωση. ΆΑλλοτε διηθούν αποκλειστικά τα βλαστικά κέντρα ενώ ο μανδύας παραμένει άθικτος.

Τα λεμφωματώδη κύτταρα μέσα στα λεμφοζίδια μερικές φορές υφίστανται βλαστική μετατροπή ή πλασματοκυτταρική διαφοροποίηση.

Διήθηση λεμφαδένων

Όταν τα MALT λεμφώματα διηθούν τους λεμφαδένες καταλαμβάνουν χαρακτηριστικά το μεσολεμφοζιδιακό χώρο γύρω από τα λεμφοζίδια αντίστοιχα με την μεθοριακή ζώνη (Μargimal zone). Η διήθηση αυτή μπορεί να επεκταθεί και να καταλύσει πλήρως την υφή του λεμφαδένα²⁰.

Όταν τα λεμφωματώδη κύτταρα έχουν μορφολογία μονοκυτταροειδούς λεμφοκυττάρου η ιστολογική εικόνα μπορεί να είναι αδύνατον να διαφοροδιαγνωσθεί από πρωτοπαθές μονοκυτταροειδές λέμφωμα των λεμφαδένων.

Φαινότυπος και γονότυπος των χαμηλής κακοήθειας MALT λεμφωμάτων

Τα λεμφωματώδη κύτταρα εμφανίζουν κυρίως μονοκλωνική ανοσοσφαιρίνη επιφανείας και λιγότερο κυτταροπλασματική^34-35. Τα κύτταρα είναι CD5(-), CD10(-) και εκφράζουν ογκοπρωτεϊνη bcl-2 καθώς και τα αντιγόνα CD21, CD35 και CD32. Ο ρυθμός κυτταρικού πολλαπλασιασμού είναι χαμηλός όπως ταυτοποιείται με το Κi-67²⁰. Tα λεμφωματώδη κύτταρα όταν διηθούν τα βλαστικά κέντρα δείχουν αξιοσημείωτη ελλάτωση της έκφρασης της πρωτεϊνης bcl-2. Ο φαινότυπος των κυττάρων είναι ανάλογος των λεμφοκυττάρων της Marginal ζώνης³⁶. Γονοτυπικές αναλύσεις αποδεικνύουν μονοκλωνική γονιδιακή αναδιάταξη Β. Σε αντίθεση με τα οζώδη λεμφώματα τα MALT λεμφώματα δεν δίνουν γονιδιακή αναδιάταξη για το bcl-2 γονίδιο (t{14:18]+translocation) ή bcl-1 γονίδιο t{11:14]+translocation)³⁷.

2.4. Υψηλής κακοήθειας MALT γαστρικά λεμφώματα

Όπως αναφέρθηκε στα χαμηλής κακοήθειας MALT λεμφώματα παρατηρούνται μεγαλύτερα βλαστικά κυτταρικά στοιχεία είτε αναμεμειγμένα με τα λεμφωματώδη κύτταρα είτε μέσα στα βλαστικά κέντρα (βλαστική μετατροπή). Τα βλαστικά αυτά κύτταρα δυνατόν να αυξηθούν σε αριθμό έτσι ώστε να δημιουργούνται εστίες υψηλής κακοηθείας NHL. Παράλληλα πολλά υψηλής κακοηθείας NHL χαρακτηρίζονται από την παρουσία εστιών λεμφώματος χαμηλής κακοηθείας²². Δεδομένης αυτής της μεικτής εικόνας, μερικές φορές είναι δύσκολο να αποφασίσουμε εάν ένα γαστρικό λέμφωμα είναι χαμηλής κακοηθείας με υψηλής κακοηθείας στοιχείο ή είναι υψηλής κακοηθείας λέμφωμα. Γενικά πιστεύεται ότι μεγάλες αθροίσεις ή διάχυτη ανάπτυξη από βλαστικά κύτταρα εντάσουν το λέμφωμα στα υψηλής κακοηθείας. Δεν υπαρχουν ιστολογικά ή κυτταρολογικά χαρακτηριστικά που να μπορούν να διαφοροδιαγνώσουν ένα υψηλής κακοηθείας MALT από άλλα υψηλής κακοηθείας NHL λεμφώματα. Τα χαρακτηριστικά του χαμηλής κακοηθείας είναι δυνατόν να έχουν εξαφανιστεί πλήρως. Κυτταρολογικώς τα κύτταρα του όγκου μπορεί να ομοιάζουν με κεντροβλάστες ή πλασμαβλάστες. Μερικές φορές συνυπάρχουν γιγάντιες μορφές με πολυπύρηνα κύτταρα. Ανοσοϊστοχημικά τα υψηλής κακοηθείας NHL συχνά εκφράζουν κυτταροπλασματική ανοσοσφαιρίνη και δεν εκφράζουν Bcl-2 πρωτεϊνη³⁸.

Μοριακές μελέτες δείχνουν ότι η αναδιάταξη του c-myc³⁹ αποτελεί ένα επιπλέον χαρακτηριστικό στα υψηλής κακοηθείας MALT NHL.

2.5. Κλινική συμπεριφορά MALT γαστρικών λεμφωμάτων

Τα χαμηλής κακοηθείας MALT λεμφώματα είναι εντετοπισμένα κατά την διάγνωση, εξαπλώνονται με πολύ αργό ρυθμό, και, σπάνια διηθούν τον μυελό των οστών²⁰, σε αντίθεση με τα λεμφαδενικού τύπου χαμηλής κακοηθείας μη Hodgkin λεμφώματα τα οποία κατά τη διάγνωση διηθούν τους λεμφαδένες και συχνά των μυελό των οστών. Παρατηρούνται υψηλά ποσοστά επιβίωσης σε αντίθεση με τα χαμηλής κακοηθείας λεμφαδενικού τύπου λεμφώματα, που στη πραγματικότητα είναι μη ιάσιμα. Η πρόγνωση των υψηλής κακοηθείας MALT NHL από μερικούς συγγραφείς θεωρείται καλύτερη από αυτή των αντίστοιχων λεμφαδενικών⁴⁰. ΆΑλλοι συγγραφείς θεωρούν ότι εφ' όσον το λέμφωμα είναι εντοπισμένο στον στόμαχο παρουσιάζει πρόγνωση παρόμοια με τα υψηλής κακοηθείας λεμφώματα που είναι εντετοπισμένα σε άλλες θέσεις. Η παρουσία ή μη χαμηλής κακοηθείας στοιχείου φαίνεται ότι δεν επηρεάζει την πρόγνωση. Τα αίτια για αυτή την καλύτερη βιολογική συμπεριφορά δεν έχουν διευκρινισθεί. Μηχανισμοί επανακυκλοφορίας (homing) των λεμφοκυττάρων του MALT ενδεχομένως είναι υπεύθυνοι για ορισμένα ασυνήθη χαρακτηριστικά αυτών των λεμφωμάτων. Επίσης φαίνεται ότι υπάρχει ανοσοανταπόκριση των MALT NHL και η ανάπτυξή τους εξαρτάται από την παρουσία ενός αντιγόνου στο ενδιάμεσο μικροπεριβάλλον. Ορισμένα ιστολογικά χαρακτηριστικά υποστηρίζουν αυτήν την πιθανότητα όπως η παρουσία βλαστικών κυττάρων, ο αποικισμός των λεμφοζιδίων και η παρουσία αυξημένου αριθμού Τ-αντιδραστικών λεμφοκυττάρων. Επιπλέον στα χαμηλής κακοηθείας γαστρικά MALT NHL το H.P. αποτελεί αναγκαίο αντιγονικό οδηγό in vitro δε μελέτες απέδειξαν ότι το H.P. επηρεάζει την ανάπτυξη χαμηλής κακοηθείας MALT NHL, δρώντας κυρίως μέσω των Τ-λεμφοκυττάρων (intratumoral lymphocytes) τα οποία ανταποκρίνονται με ειδικό τρόπο στα αντιγόνα του H.P.

Σε μια μελέτη έξι ασθενών με χαμηλής κακοηθείας MALT γαστρικό λέμφωμα η εκρίζωση του H.P. οδήγησε σε υποστροφή του λεμφώματος, σε πέντε από αυτούς ^41-42-67.

Θα πρέπει να ληφθεί υπόψιν ότι από τους προγνωστικούς παράγοντες αρνητική σημασία έχει το μεγάλο μέγεθος του όγκου, το προχωρημένο στάδιο της νόσου και το βάθος διηθήσεως του τοιχώματος ^40-43-44.

3.1. Λεμφώματα εντέρου τύπου MALT

Τα περισσότερα B-NHL του εντέρου είναι τύπου MALT.H πλειονότης εντοπίζεται πρωτοπαθώς στο λεπτό έντερο ενώ στο παχύ αναπτύσσονται σπανιότερα²⁰. Τα B-NHL του εντέρου δυτικού τύπου⁴⁵ θα πρέπει να διαχωριστούν από την IPSID που έιναι ένας ειδικός υπότυπος MALT NHL και χαρακτηρίζεται από συγκεριμένη επιδημιολογία και σύνθεση παραπρωτεϊνης α-βαρειάς αλύσου. Τα περισσότερα λεμφώματα αφορούν ενήλικες και παρουσιάζονται με απόφραξη ή μέλαινα. Μερικές φορές δυνατόν να προηγείται φλεγμονώδης νόσος⁴⁶. Συνήθως παρουσιάζονται ως μονήρης αλλοίωση μπορεί δε να προσβληθεί οποιοδήποτε τμήμα του εντέρου. Οι μεσεντέριοι λεμφαδένες συχνά διηθούνται ενώ εξωκοιλιακή διήθηση είναι σπάνια. Η μορφολογία και ο ανοσοφαινότυπος τόσο στα χαμηλής όσο και στα υψηλής κακοήθειας είναι ταυτόσημα με αυτήν των γαστρικών MALT NHL. Η παρουσία λεμφοεπιθηλιακής αλλοίωσης επίσης είναι χαρακτηριστική αλλά ανευρίσκεται σπανιότερα σε σύγκριση με τα γαστρικά MALT λεμφώματα.

Η κλινική συμπεριφορά του εντερικού MALT λεμφώματος δεν είναι τόσο ευοίωνη όσον των γαστρικών λεμφωμάτων. Πενταετής επιβίωση αναφέρεται στο 44% εώς 75% στα χαμηλής και 25% εώς 77% στα υψηλής κακοηθείας^47-48. Ο βαθμός κακοηθείας και το στάδιο αποτελούν σημαντικούς προγνωστικούς παράγοντες.

3.2. Ανοσοϋπερπλαστική Νόσος του λεπτού εντέρου (IPSID)

Πρόκειται για υπότυπο MALT NHL και παρατηρείται σχεδόν αποκλειστικά στη Μέση Ανατολή. Χαρακτηρίζεται από διάχυτη πλασματοκυτταρική διήθηση του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου και από σύνθεση ανώμαλη α-βαρειάς αλύσου χωρίς ελαφρά άλυσο⁴⁹. Είναι νόσος νεαρών ενηλίκων και παρουσιάζεται με σοβαρή διάρροια. Σε αρχόμενα στάδια δυνατόν να παρατηρηθεί ανταπόκριση στη θεραπεία με αντιβιοτικά ακόμη και ίαση⁵⁰.

Τρία ιστολογικά στάδια αναγνωρίζονται⁵¹:

Στο στάδιο Α η λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση εντοπίζεται στον βλεννογόνο και στους μεσεντέριους λεμφαδένες.

Στο στάδιο Β παρατηρούνται οζώδεις λεμφοειδείς διηθήσεις που επεκτείνονται πέραν της βλεννογονικής μυικής στιβάδας.

Το στάδιο Γ χαρακτηρίζεται από μεγάλες λεμφωματώδεις μάζες και μετάπτωση σε υψηλής κακοηθείας μη Ηodgkin λέμφωμα.

Ήδη στο στάδιο Α αλλά κυρίως στο στάδιο Β αναγνωρίζονται αθροίσεις από νεοπλασματικά CCL κύτταρα τα οποία διηθούν τις επιθηλιακές κρύπτες και σχηματίζουν λεμφοεπιθηλιακή αλλοίωση. Ποικίλος αριθμός αντιδραστικών λεμφοζιδίων παρουσιάζεται τα οποία δυνατόν να αποικίζονται από τα λεμφωματώδη κύτταρα με αποτέλεσμα την δημιουργία οζώδους αρχιτεκτονικής. Η μετατροπή σε υψηλής κακοηθείας μη Hodgkin λέμφωμα όπως και στα γαστρικά λεμφώματα χαρακτηρίζεται από την παρουσία μεγάλων ατύπων κυττάρων. Οι μεσεντέριοι λεμφαδένες διηθούνται ήδη από το αρχικό στάδιο της IPSID. Αρχικά παρατηρείται διήθηση των λεμφοκόλπων από πλασματοκύτταρα αλλά στη συνέχεια δημιουργείται χαρακτηριστική οριακή (marginal zone) διήθηση από CCL κύτταρα.

Οι ανσοϊστοχημικές μελέτες επιβεβαιώνουν την σύνθεση της α-βαρειάς αλύσου χωρίς ελαφρά άλυσο από τα πλασματοκύτταρα, τα CCL κύτταρα και τα βλαστικά κύτταρα. Η IgA είναι πάντοτε IgA1 υποομάδα εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου έχει παρατηρηθεί σύνθεση IgA1 και IgA2^23-24-52. Συγχρόνως σε μερικές περιπτώσεις συντίθεται ελαφρά άλυσος και όταν αυτό συμβαίνει είναι μονοκλωνική. Γονιδιακές αναδιατάξεις μονοκλωνικής βαρειάς και ελαφράς αλύσου ταυτοποιούνται στο στάδιο Α. Η νόσος διαδράμει επί μακρόν, σπανίως επεκτείνεται πέραν της κοιλιακής χώρας έως το τελικό στάδιο που συμβαίνει μετάπτωση σε υψηλής κακοηθείας NHL.

3.3. Λεμφωματώδης πολυποδίαση (Mantle-cell NHL)

Η λεμφωματώδης πολυποδίαση είναι ασυνήθης νόσος²⁰. Συχνότερα προσβάλλει άτομα άνω των 50 χρόνων. Τα κύρια συμπτώματα είναι κοιλιακός πόνος, και ενίοτε μέλαινες κενώσεις. Η ενδοσκοπική εξέταση αναδεικνύει πολλαπλούς πολύποδες μεγέθους 0,5 εώς 2 εκ. Οποιοδήποτε τμήμα του γαστρεντερικού σωλήνα μπορεί να προσβληθεί. Κύρια εντόπιση αποτελεί η ειλεοτυφλική περιοχή με συχνή συμμετοχή των μεσεντερίων λεμφαδένων^26-30.

Στις μικρότερες αλλοιώσεις παρατηρείται οζώδης διήθηση του βλεννογόνου από λεμφωματώδη κύτταρα με διατήρηση μερικές φορές του αντιδραστικού βλαστικού κέντρου. Οι μεγαλύτεροι πολύποδες δυνατόν να παρουσίαζουν οζώδη ή διάχυτη διήθηση, σε μερικές δε περιπτώσεις η οζώδης διαμόρφωση είναι έντονη και υποδύεται οζώδες λέμφωμα. Τα λεμφωματώδη κύτταρα αναπτύσσονται στη ζώνη του μανδύα και διηθούν τα βλαστικά κέντρα μέχρι πλήρους αντικατάστασής τους⁵³. Λεμφοεπιθηλιακή αλλοίωση δεν παρατηρείται. Τα λεμφωματώδη κύτταρα ομοιάζουν με κεντροκύτταρα και ο ανοσοφαινότυπος είναι ταυτόσημος με αυτόν του υποπληθυσμού των CD5+B-λεμφοκυττάρων του μανδύα και εκφράζουν το CD35 αντιγόνο ενώ απουσιάζει το CD10. Κυτταρογενετικές και μοριακές μελέτες έχουν δείξει αντιμετάθεση t(11:14) ή αναδιάταξη του γονιδίου bcl-1 σε πολλές περιπτώσεις⁵⁴.

Όταν η νόσος διαγιγνώσκεται έχει συνήθως διηθήσει ήπαρ, σπλήνα, μυελό των οστών και περιφερικούς λεμφαδένες. Αυτός ο τρόπος κλινικής συμπεριφοράς είναι αρκετά διαφορετικός από αυτόν των MALT NHL και για αυτό η διάκρισή τους είναι σπουδαίας κλινικής σημασίας.

3.4. Burkitt's και τύπου Burkitt NHL

Το ενδημικό Burkitt λέμφωμα (BL) σπάνια εντοπίζεται στο γαστρεντερικό σωλήνα σε αντίθεση με τον σποραδικό τύπο. Αμφότεροι οι τύποι προσβάλλουν κυρίως παιδιά (ηλικίας 3-12 ετών) και λιγότερο ενήλικες.

Αναπτύσσεται στην ειλεοτυφλική περιοχή, και συχνά παρουσιάζεται με εγκολεασμό. Στη Μέση Ανατολή το ΒL που εντοπίζεται πρωτοπαθώς στο γαστρεντερικό, είναι συχνό σε παιδιά. Η κυτταρογενετικές ανωμαλίες σ' αυτόν τον τύπο του ΒL είναι όμοιες αλλά όχι ταυτόσημες με αυτές του κλασικού ενδημικού Αφρικανικού τύπου ο οποίος σχετίζεται με τον ιό Εpstein-Barr⁵⁵.

To λέμφωμα μπορεί να είναι εντοπισμένο ή να διηθεί σε μεγάλη έκταση το έντερο. Διήθηση μεσεντερίων και οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων είναι συχνή. Η ιστολογική εικόνα είναι η χαρακτηριστική του Αφρικανικού BL με διήθηση του βλεννογόνου από μέσου μεγέθους μονόμορφα βλαστικά κύτταρα.

Οι πυρήνες είναι ωοειδείς ή υποστρόγγυλοι με άλλοτε άλλου βαθμού ανωμαλίες στο σχήμα τους και περιέχουν δύο έως πέντε μικρά βασεόφιλα πυρήνια τα οποία εντοπίζονται μακριά από την πυρηνική μεμβράνη. Το κυτταρόπλασμα είναι ελάχιστο και βαθυχρωματικό. Παρατηρείται αυξημένος αριθμός μιτώσεων (>10Χ400) καθώς και μακροφάγων που προσδίδουν εικόνα έναστρου ουρανού. Τα τελευταία αυτά περιέχουν μεγάλο αριθμό αποπτωτικών σωματίων.Περίπου το 1/5 των σποραδικών BL μπορεί να εμφανίζουν οζώδη αρχιτεκτονική.Μερικές φορές παρατηρείται πλειομορφισμός ή πλασμαβλαστική διαφοροποίηση. Το τελευταίο αυτό χαρακτηριστικό είναι συχνότερο στον σποραδικό τύπο και σε HIV-θετικούς ασθενείς.

Λεμφοεπιθηλιακή αλλοίωση δεν παρατηρείται. Τα λεμφωματώδη κύτταρα εκφράζουν PAN-B αντιγόνα, ενίοτε ανοσοσφαιρίνη επιφάνειας, συχνότερα του τύπου ΙgΜ και κυτταροπλασματική ανοσοσφαιρίνη η οποία ευκολότερα ανιχνεύεται στις περιπτώσεις με πλασμαβλαστική διαφοροποίηση. Αμφότεροι οι τύποι παρουσιάζουν χαρακτηριστική χρωμοσωμική μετάθεση.

3.5. ΆΑλλοι τύποι B-NHL λεμφαδενικού τύπου

Οποιοσδήποτε τύπος λεμφώματος θεωρητικά είναι δυνατόν να ξεκινήσει από τον λεμφικό ιστό των βλεννογόνων. Στην πραγματικότητα όμως το κεντροκυτταρικό-κεντροβλαστικό λέμφωμα που είναι το συχνότερο στους λεμφαδένες μόνο σε σπάνιες περιπτώσεις εντοπίζεται πρωτοπαθώς στο γαστρεντερικό σωλήνα ειδικότερα στην ειλεοτυφλική περιοχή και ο λόγος προς το παρόν παραμένει άγνωστος⁵⁶.

3.6. T-NHL με εντεροπάθεια (ΕΑΤL)

Παρουσιάζεται κυρίως σε άνδρες ηλικίας περίπου 60 χρόνων. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ένα ιστορικό λίγων μηνών ή λίγων ετών με κοιλιακούς πόνους και απώλεια βάρους ενώ ένας μικρός αριθμός ασθενών αναφέρει πρόβλημα κοιλακής νόσου από την παιδική ηλικία. Παρουσιάζεται συνήθως με εικόνα οξείας κοιλίας λόγω διάτρησης, απόφραξης ή αιμορραγίας⁵⁷. Εντοπίζεται συχνά στη νήστιδα σαν μονήρης ή σαν πολυεστιακή αλλοίωση αλλά και σε άλλες θέσεις του γαστρεντερικού σωλήνα. Συνήθως η αλλοίωση είναι ελκωτική χωρίς να σχηματίζεται μεγάλος όγκος αν και αυτό μπορεί να συμβεί. Συνοδεύεται συνήθως από διήθηση των μεσεντέριων λεμφαδένων και επεκτείνεται σε ήπαρ, σπλήνα, μυελό των οστών, πνεύμονες και δέρμα. Η ιστολογική εικόνα του λεμφώματος ποικίλει από περίπτωση σε περίπτωση και μεταξύ διαφορετικών θέσεων. Η συχνότερα συναντούμενη ιστολογική εικόνα συνίσταται σε μέσου και μεγάλου μεγέθους βλαστικά κύτταρα με μέτριο έως άφθονο πρωτόπλασμα και φυσαλιδώδεις πυρήνες με εμφανές ηωσινόφιλο πυρήνιο.

Σε μερικές περιπτώσεις η ιστολογική εικόνα είναι περισσότερο πολύμορφη με πολυπύρηνα κύτταρα που προσομοιάζουν με Reed-Sternberg κύτταρα. Τα λεμφωματώδη κύτταρα διηθούν το επιθήλιο του βλεννογόνου είτε ως μονήρη κύτταρα είτε σε αθροίσεις. Στους ελκωτικούς όγκους η φλεγμονώδης διήθηση είναι έντονη με μεγάλο αριθμό ηωσινόφιλων και ιστιοκυττάρων έτσι ώστε τα λεμφωματώδη κύτταρα να διαφεύγουν και σε τέτοιες περιπτώσεις απαιτούνται πολλαπλές τομές. Οι λεμφαδένες παρουσιάζουν χαρακτηριστική εικόνα διήθησης των κόλπων και του παραφλοιού^58-59-60.

Όταν ο όγκος αφορά την νήστιδα τότε ο μη προσβεβλημένος βλεννογόνος παρουσιάζει ατροφία λαχνών με διήθηση λεμφοκυττάρων στο επιθήλιο. Τα τελευταία αυτά ευρήματα επί εντοπίσεως στον ειλεό παρατηρούνται σε πολύ μικρό βαθμό.

Στις περισσότερες περιπτώσεις τα λεμφωματώδη κύτταρα εκφράζουν CD3+, CD7+ ενώ είναι CD4- και CD8-. Μικρός αριθμός περιπτώσεων CD8+ έχουν αναφερθεί. Παράλληλα εκφράζουν HML1 υποδηλώνοντας την προέλευσή τους από τα ενδοεπιθηλιακά Τ-λεμφοκύτταρα του MALT.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το HML1⁶¹ αντιγόνο μπορεί να εκφραστεί και από μια άλλη σειρά εξωεντερικών λεμφωμάτων. Ενώ τα φυσιολογικά ενδοεπιθηλιακά Τ-λεμφοκύτταρα του γαστρεντερικού σωλήνα εκφράζουν γδΤ-κυτταρικό υποδοχέα τα λεμφωματώδη κύτταρα στην EATL εκφράζουν αβΤ-κυτταρικό υποδοχέα. Στα μεγάλα αναπλαστικά κύτταρα παρατηρείται έκφραση του CD30 αντιγόνου, στοιχείο βοηθητικό στην ανίχνευση των λεμφωματωδών κυττάρων ανάμεσα στα φλεγμονώδη στοιχεία. Με μοριακές τεχνικές έχει αποδειχθεί μονοκλωνικότητα με την αναδιάταξη του Τ-κυτταρικού υποδοχέως. (TCRb)⁶².

Η ακριβής σχέση μεταξύ κοιλιακής νόσου και EATL δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί. Τα HLA σε ασθενείς με κοιλιακή νόσο και EATL έχουν δείξει να είναι όμοια σε δύο μελέτες και διαφορετικά σε μία τρίτη. Μερικές περιπτώσεις έχουν ιστορικό, αποδεδειγμένο με βιοψίες, ευαισθησίας στην γλουτένη²⁰.

Σε άλλες περιπτώσεις δυνατόν να μην υπάρχει ιστορικό κοιλιακής νόσου ή απόδειξη ευαισθησίας στη γλουτένη και η εξαιρούμενη νήστιδα εμφανίζεται φυσιολογική. Βέβαια υπάρχουν πρόσφατες αναφορές για την ονομαζόμενη λανθάνουσα κοιλιακή νόσο όπου ο βλεννογόνος της νήστιδας είναι ιστολογικά φυσιολογικός. Γεγονός είναι ότι άν όχι όλες, οι περισσότερες περιπτώσεις σχετίζονται με κοιλιακή νόσο. Η ελκωτική νηστήτιδα συμβαίνει σε ασθενείς με κοιλιοκάκη και θεωρείται εκδήλωση EATL. H σχέση της με την κοιλιακή νόσο είναι παρόμοια με αυτή του EATL και η κλινική παρουσίαση είναι ταυτόσημη.

Πολλές περιπτώσεις που διαγνώσθησαν σαν ελκωτική νηστίτιδα στη συνέχεια ανέπτυξαν EATL. Στις περισσότερες περιπτώσεις μετά από επίμονη εξέταση πολλαπλών τομών θα ανευρεθούν νεοπλασματικά λεμφωματώδη κύτταρα θετικά στα CD3 και CD30⁶³.

3.7. Αλλοι τύποι T-NHL

T-NHL τα οποία δεν συνοδεύονται από εντεροπάθεια μπορεί να εντοπισθούν κατά μήκος του γαστρεντερικού σωλήνα και είναι συνήθως υψηλής κακοηθείας από μεγάλα κύτταρα⁴⁴. Τα περισσότερα από αυτά τα λεμφώματα είναι CD4+ και μερικά ταξινομούνται ως Ki-1 αναπλαστικά λεμφώματα. Η ιστολογική εικόνα δεν διαφοροποιείται από εκείνη του EATL. Eιδικά χαρακτηριστικά παρουσιάζει το επιθηλιότροπο Τ-NHL το οποίο ιστολογικά είναι χαμηλής κακοηθείας NHL, αναπτυσσόμενο πιθανώς από τα ενδοεπιθηλιακά Τ-λεμφοκύτταρα. Τα Τ-κύτταρα στο συγκεκριμένο λέμφωμα είναι CD8 θετικά⁶⁴.

Σπανιότερα στο γαστρεντερικό σωλήνα εντοπίζονται το κοκκιοκυτταρικό σάρκωμα²⁷ σαν εκδήλωση οξείας μυελοβλαστικής λευχαιμίας και αληθή ιστοκυτταρικά νεοπλάσματα⁶⁵.

Βιβλιογραφία