ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η απόπτωση ή προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος είναι μία θεμελιώδης βιολογική διεργασία, η οποία, μαζί με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ρυθμίζει την ομοιόσταση των ιστών. Η απόπτωση αποτελεί έναν ενδογενή μηχανισμό ελέγχου, με τον οποίο κύτταρα ανεπιθύμητα, ή κύτταρα που έχουν υποστεί αλλοιώσεις του γενετικού τους υλικού, θανατώνονται και απομακρύνονται^1-6. Τελευταία, συσσωρεύονται όλο και περισσότερες ενδείξεις ότι η απόπτωση παίζει σημαντικό ρόλο τόσο στην καρκινογένεση, όσο και στην εξέλιξη και βιολογία του καρκίνου^7-9.

Στον καρκίνο του μαστού του ανθρώπου η απόπτωση έχει συσχετισθεί με ορισμένους προγνωστικούς παράγοντες, που συνδέονται με τη βιολογική συμπεριφορά της νόσου. Συγκεκριμένα, έχει διαπιστωθεί ότι η συχνότητα της απόπτωσης, ή αποπτωτικός δείκτης, σχετίζεται με δείκτες κυτταρικού πολλαπλασιασμού, όπως ο μιτωτικός δείκτης, με το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου και με τα επίπεδα των οιστρογονικών υποδοχέων, χωρίς όμως να αποδειχθεί ότι αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα^10-13.

Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η συσχέτιση του αποπτωτικού και μιτωτικού δείκτη με την πορεία της νόσου σε ασθενείς με πορογενές διηθητικό καρκίνωμα του μαστού.

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ

Μελετήθηκαν 107 γυναίκες, ηλικίας 29-80 ετών (μέσος όρος ηλικίας 54 έτη), με διηθητικό καρκίνωμα του μαστού, μη ειδικού τύπου (NOS), που αντιμετωπίσθηκαν στο Α.Ν.Θ. "Θεαγένειο" κατά το χρονικό διάστημα Ιανουαρίου-Δεκεμβρίου 1993.

Κλινικά στοιχεία

Οι ασθενείς αρχικά αντιμετωπίσθηκαν με χειρουργική αφαίρεση του όγκου (τμηματεκτομή και λεμφαδενικό καθαρισμό της μασχάλης ή τροποποιημένη ριζική μαστεκτομή), χωρίς να έχει προηγηθεί άλλη θεραπεία. Ο προσδιορισμός των οιστρογονικών υποδοχέων έγινε με τη βιοχημική μέθοδο προσρόφησης με ενεργό ζωάνθρακα (DCC) και ως θετικές θεωρήθηκαν οι τιμές μεγαλύτερες από 10 fmol/mg. Στη συνέχεια, λαμβάνοντας υπ' όψιν την ορμονική κατάσταση (προεμμηνοπαυσιακή ή μετεμμηνοπαυσιακή), τις λεμφαδενικές μεταστάσεις, την παρουσία ή όχι ορμονικών υποδοχέων και το είδος της χειρουργικής επέμβασης, οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ορμονοθεραπεία, χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία ή συνδυασμό αυτών.

Παρακολούθηση

Η παρακολούθηση των ασθενών γινόταν κατά τακτά χρονικά διαστήματα με κλινική εξέταση, εργαστηριακό έλεγχο γιά την ανίχνευση δεικτών (CΑ 15-3, CEA), μαστογραφία, καθώς και ακτινολογικό, υπερηχογραφικό και σπινθηρογραφικό έλεγχο γιά την ανίχνευση μεταστάσεων στο ήπαρ, τους πνεύμονες, τα οστά και τον εγκέφαλο. Το διάστημα της παρακολούθησης ήταν από τον Ιανουάριο του 1993 έως το Δεκέμβριο του 1995 (24-36 μήνες).

Ομαδοποίηση των ασθενών ανάλογα με τα στοιxεία από την παρακολούθηση

Ομάδα Α: Στην ομάδα αυτή περιελήφθησαν 92 ασθενείς (86%), οι οποίες κατά το διάστημα της παρακολούθησης ήταν ελεύθερες νόσου.

Ομάδα Β: Στην ομάδα αυτή περιελήφθησαν 15 ασθενείς (14%), οι οποίες εμφάνισαν τοπική υποτροπή του όγκου (n=5), μεταστάσεις (n=5) ή θάνατο (n=5).

Τα αναλυτικά χαρακτηριστικά των ασθενών της ομάδας Β φαίνονται στον Πίνακα 1.

Υπολογισμός του αποπτωτικού και μιτωτικού δείκτη

Ο υπολογισμός του αποπτωτικού και μιτωτικού δείκτη έγινε σε τομές παραφίνης και χρώση ηωσίνης-αιματοξυλίνης και εκφράσθηκε ως ο μέσος όρος των κυττάρων σε απόπτωση και μίτωση, αντίστοιχα, σε 20 ΜΟΠ (Χ400).

Τα αποπτωτικά κύτταρα αναγνωρίσθηκαν από τα ιδιαίτερα μορφολογικά χαρακτηριστικά τους, όπως πύκνωση του κυτταροπλάσματος και περιφερική διάταξη της χρωματίνης του πυρήνα (Εικ. 1). Στη μέτρηση περιελήφθησαν και τα αποπτωτικά σωμάτια. Όταν αυτά συγκεντρώνονταν κατά αθροίσεις, καταμετρήθηκαν σαν ένα, θεωρούμενα ότι προέρχονται από ένα αποπτωτικό κύτταρο^14,15.

Σύγκριση των δύο ομάδων

Στις δύο ομάδες συγκρίθηκαν ο αποπτωτικός και μιτωτικός δείκτης, καθώς και ο λόγος τους (t-test), το μέγεθος και ο βαθμός διαφοροποίησης του καρκινώματος και η παρουσία ορμονικών υποδοχέων και λεμφαδενικών μεταστάσεων (δοκιμασία χ²).

ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ

Η σύγκριση του αποπτωτικού και μιτωτικού δείκτη, όπως και του λόγου ΑΔ/ΜΔ, μεταξύ των δύο ομάδων δεν έδειξε στατιστικά σημαντική διαφορά (t-test).

Η σύγκριση των δύο ομάδων ως προς τους υπόλοιπους προγνωστικούς παράγοντες έδειξε ότι τα καρκινώματα της ομάδας Β είχαν μεγαλύτερο μέγεθος σε σχέση με τα καρκινώματα της ομάδας Α (χ²=8.558, Ρ<0.05). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς το βαθμό διαφοροποίησης του καρκινώματος, την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων και την ύπαρξη οιστρογονικών υποδοχέων. Τα αναλυτικά αποτελέσματα φαίνονται στον Πίνακα 2.

ΣΥΖΗΤΗΣΗ

Στο σχετικά σύντομο διάστημα της τριετούς παρακολούθησης ασθενών με πορογενές διηθητικό καρκίνωμα του μαστού παρατηρήθηκε επανεμφάνιση της νόσου σε ποσοστό 14% με υποτροπή, μετάσταση ή θάνατο.

Οι περιπτώσεις αυτές χαρακτηρίζονταν από καρκινώματα μεγαλυτέρου μεγέθους, συγκριτικά με τις περιπτώσεις που ήταν ελεύθερες νόσου, χωρίς όμως διαφορές ως προς το βαθμό διαφοροποίησης, την παρουσία λεμφαδενικών μεταστάσεων και τα επίπεδα των οιστρογονικών υποδοχέων. Οι παράγοντες αυτοί, φυσικά, έχουν μεγάλη προγνωστική σημασία στην ομάδα των διηθητικών καρκινωμάτων του μαστού, μη ειδικού τύπου (NOS). Θα πρέπει, όμως, να σημειωθεί ότι το διάστημα της παρακολούθησης στην παρούσα μελέτη ήταν σχετικά σύντομο (24-36 μήνες), γεγονός που δεν επέτρεψε να αναδειχθούν οι διαφορές ως προς τους ανωτέρω προγνωστικούς παράγοντες.

Σε ό,τι αφορά στον πιθανό προγνωστικό ρόλο του αποπτωτικού και μιτωτικού δείκτη, τα ευρήματά μας έδειξαν ότι αυτοί ήταν χαμηλότεροι στην ομάδα των ασθενών που ήταν ελεύθερες νόσου, χωρίς, όμως, να αποδειχθεί στατιστικά σημαντική διαφορά. Αξιοσημείωτο είναι το γεγονός ότι η σχέση του αποπτωτικού προς το μιτωτικό δείκτη δεν διέφερε ουσιαστικά. Όπως έχει υποστηριχθεί και από άλλους συγγραφείς, ο ρυθμός της απόπτωσης στον καρκίνο του μαστού συνδέεται με το ρυθμό πολλαπλασιασμού¹¹.

Προς το παρόν, όμως δεν είναι διευκρινισμένο κατά πόσον η διεργασία της απόπτωσης δρα αντισταθμιστικά στον ταχύ κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Σύμφωνα με νεότερες απόψεις, φαίνεται ότι η απόπτωση και η μίτωση βρίσκονται κάτω από τον έλεγχο κοινών παραγόντων, πολλοί από τους οποίους ελέγχουν τον κυτταρικό κύκλο, π.χ. το ογκογονίδιο c-myc^3,9.

Αν και ο αριθμός των παρατηρήσεών μας είναι περιορισμένος, φαίνεται ότι ο αποπτωτικός δείκτης σχετίζεται με το μιτωτικό και δεν μπορεί προς το παρόν να θεωρηθεί ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας.

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ

Η εργασία υποστηρίζεται από το ερευνητικό πρόγραμμα Ε/488/94 του Υπουργείου Υγείας και Πρόνοιας.

Οι συγγραφείς ευχαριστούν τον τεχνολόγο κ. Α. Κακαράκη για τη βοήθειά του.

Βιβλιογραφία