ΠΕΡΙΛΗΨΗ

Τα τελευταία χρόνια, νέες προοπτικές διαφάνηκαν στο πεδίο της θεραπείας του καρκίνου, όταν αναγνωρίστηκε ότι οι μηχανισμοί ρύθμισης του κυτταρικού θανάτου παίζουν εξίσου σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση με τους μηχανισμούς ελέγχου του κυτταρικού πολλαπλασιασμού. Η απόπτωση αποτελεί ένα ενδογενές πρόγραμμα κυτταρικής αυτοκτονίας απαραίτητο για την εξάλειψη ανεπιθύμητων κυττάρων και για τη διατήρηση της ομοιόστασης των ιστών. Η ρύθμισή της είναι εξαιρετικά πολύπλοκη και πλήθος γονιδίων συμμετέχουν σε αυτή. Τα γονίδια αυτά διακρίνονται σε εκείνα που προάγουν την απόπτωση (p53, c-myc, E2F, Fas, Bax, Bad, Bak, Bcl-Xs) και σε εκείνα που την αναστέλλουν (Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-w, MCL-1, A-I, crmA, p35). Απόπτωση συναντάται στα περισσότερα κακοήθη νεοπλάσματα και υψηλός αποπτωτικός δείκτης έχει παρατηρηθεί σε ταχέως αναπτυσσόμενους όγκους. Οι διάφορες μορφές θεραπείας του καρκίνου (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ορμονοθεραπεία) είναι σε θέση, κάτω από ορισμένες συνθήκες, να προάγουν την απόπτωση. Νέες δυνατότητες θεραπευτικής παρέμβασης δημιουργούνται με την κατανόηση της βιοχημείας και της γενετικής της απόπτωσης. Στόχος αυτών είναι αφενός μεν, η αύξηση του αυτόματου κυτταρικού θανάτου στα κύτταρα του όγκου και αφετέρου, η μείωση της αντοχής των νεοπλασματικών κυττάρων στις διάφορες μορφές θεραπείας. Οι στόχοι αυτοί θα επιτευχθούν αν αυξηθεί η έκφραση των γονιδίων που προάγουν την απόπτωση, με φάρμακα τα οποία θα προκαλούν υπερέκφραση του φυσικού στελέχους του p53 ή θα μιμούνται τη δράση του ή θα δρουν ως αντισώματα Fas, που πυροδοτούν την απόπτωση. Στο ίδιο αποτέλεσμα στοχεύει η ανεύρεση φαρμάκων τα οποία θα αναστείλουν την έκφραση του bcl-2. Ομοίως η μείωση της έκφρασης μεταλλαγμένων γονιδίων, όπως ο μεταλλαγμένος τύπος του γονιδίου p53 ή το χιμαιρικό γονίδιο Bcr-Abl της χρονίας μυελογενούς λευχαιμίας, θα είχε ανάλογα αποτελέσματα. Μελλοντικές έρευνες στο πεδίο της απόπτωσης θα βοηθήσουν σημαντικά στη θεραπεία του καρκίνου. Από τα κυριότερα χαρακτηριστικά ενός όγκου είναι η αύξηση του αριθμού των κυττάρων. Το φαινόμενο αυτό μπορεί να οφείλεται σε αυξημένο κυτταρικό πολλαπλασιασμό ή σε ελαττωμένο κυτταρικό θάνατο ή και στα δύο. Προηγούμενες μελέτες που αφορούν την ογκογένεση έχουν εστιαστεί στις ανωμαλίες του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Πρόσφατα η μοριακή βιολογία έδειξε ότι οι ανωμαλίες που συμβαίνουν στον έλεγχο του κυτταρικού θανάτου και της επιβίωσης έχουν μεγάλη σημασία στην ογκογένεση. Kατά τη διάρκεια των τριών τελευταίων δεκαετιών έχουν ορισθεί δύο διαφορετικοί τύποι κυτταρικού θανάτου με βάση τη μορφολογία, τη βιοχημεία και τη συχνότητα: η απόπτωση και η νέκρωση. Η απόπτωση είναι μια γενετικά καθορισμένη ενεργός διαδικασία με βιολογική σημασία, η οποία παίζει ρόλο αντίθετο της μίτωσης στην ρύθμιση του μεγέθους των ιστών. Η απόπτωση σχηματίζει όργανα κατά τη διάρκεια της μορφογένεσης των θηλαστικών και απομακρύνει τα κύτταρα που είναι ανοσολογικά αντιδρώντα εναντίον του εαυτού τους, καθώς και μολυσμένα ή γενετικά αλλοιωμένα των οποίων η συνεχιζόμενη ύπαρξη θέτει σε κίνδυνο τον άνθρωπο. Η νέκρωση αντίθετα είναι μια τυχαία παθητική διαδικασία που έχει σαν αποτέλεσμα την προοδευτική διάλυση των κυτταρικών δομών. Αυτή συμβαίνει μετά από μη αναστρέψιμη βλάβη που οφείλεται σε περιβαντολογικές αλλαγές, όπως η απότομη και σοβαρή ισχαιμία, οι ακραίες θερμοκασίες και τα μηχανικά τραύματα (1). Στη βιολογία του καρκίνου, γίνεται ολοένα πιο εμφανές ότι πολλά καρκινικά κύτταρα αναχαιτίζουν τους φυσιολογικούς αποπτωτικούς μηχανισμούς για να εμποδίσουν την αυτοκαταστροφή, η οποία θα ήταν ενδεδειγμένη εξαιτίας των πολλών μεταλλάξεων που φιλοξενούν. Πράγματι, η αποδυνάμωση της απόπτωσης και άλλων παρόμοιων μηχανισμών μπορεί να έχει θεμελιώδη σημασία στο να επιτραπεί η ανάπτυξη των κακοήθων και μεταστατικών φαινοτύπων². Ο Αυστραλός παθολογοανατόμος Kerr και ο Currie Καθηγητής της Παθολογικής Ανατομικής του Aberdeen της Σκωτίας περιέγραψαν το 1970 ένα διαφορετικό κυτταρικό θάνατο από τα ευρήματα πειραματικών μελετών. Οι μελέτες αυτές στηρίχθηκαν στα ευρήματα από ΗΜ. Το 1972 οι Kerr, Wyllie και Currie αναγνωρίζοντας ότι ο όρος νέκρωση ήταν ακατάλληλος για να περιγράψει τον ενεργητικό θάνατο που συνέβαινε κάτω από φυσιολογικές συνθήκες, πρότειναν τον όρο “απόπτωση” εμπνευσμένοι από τους στίχους της Ιλιάδας “ως τα φύλλα που ο άνεμος χαμάδις χέει”. Από τότε ο όρος “απόπτωση” χρησιμοποιήθηκε πολλές φορές ως συνώνυμος του όρου “προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος”^3,4. Η απόπτωση έτυχε την πρώτη της αναγνώριση με την ανακάλυψη της ενδοπυρηνικής θραύσης του DNA που επιτεύχθηκε με την αύξηση της ενδονουκλεάσης κατά τη διάρκεια της απόπτωσης και όχι της νέκρωσης⁴. Ο τύπος αυτός της θραύσης του DNA έγινε με την ανακάλυψη το 1972 από τον Wyllie μιας ενδονουκλεάσης. Το εύρημα αυτό έπεισε πολλούς ερευνητές ότι η απόπτωση είναι η εκδήλωση ή το αποτέλεσμα μιας βιοχημικής διαδικασίας. Η απόπτωση σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα ερεθισμάτων φυσιολογικών και παθολογικών. Στα φυσιολογικά ερεθίσματα εντάσσονται η επίδραση ορμονών ή άλλων παραγόντων (π.χ. αυξητικοί παράγοντες, TNF, νευροδιαβιβαστές, ουσίες συνδετικού υποστρώματος) κατά τη διάρκεια της διαφοροποίησης ή υποστροφής ιστών καθώς και κατά την ωρίμανση οργανικών συστημάτων όπως του ανοσοποιητικού συστήματος. Στα παθολογικά ερεθίσματα περιλαμβάνονται η ιονίζουσα ακτινοβολία, τα κυτταροτοξικά φάρμακα και η ισχαιμία¹.

Λέξεις κλειδιά: Απόπτωση, καρκίνος, χημειοθεραπεία.

ΠΛΗΡΕΣ ΚΕΙΜΕΝΟ