ISBN: 978-960-7597-58-8

Συγγραφέας: Γιάννης Χρ. Μελέτης, Ευάγγελος Τέρπος, Κωνσταντίνος Λιλάκος

Εκδόσεις: Εκδόσεις Νηρέας

Αθήνα 2011

ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΤΟΥ ΣΥΓΓΡΑΦΕΑ

H νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία (ΝΠΑ) ή νόσος των Marchiafava-Micheli αποτελεί μια επίκτητη κλωνική διαταραχή του αρχέγονου αιμοποιητικού κυττάρου που χαρακτηρίζεται από χρόνια ενδαγγειακή αιμόλυση με αιμοσφαιρινουρία και αιμοσιδηρινουρία, διαλείποντα θρομβωτικά επεισόδια, μυελική απλασία διαφόρου βαθμού, πιθανώς αυξημένη συχνότητα λοιμώξεων και σπανιότερα εκτροπή σε οξεία λευχαιμία. Σ'αυτήν εμφανίζεται πληθυσμός παθολογικών ερυθρών αιμοσφαιρίων που παρουσιάζει ιδιαίτερη ευαισθησία στη λυτική δράση του συμπληρώματος. Την ίδια διαταραχή εμφανίζουν τόσο υποπληθυσμοί των πολυμορφοπυρήνων και των μονοκυττάρων, όσο και των λεμφοκυττάρων και των αιμοπεταλίων.

Η νόσος αποτελεί κλασσικό αντικείμενο της Αιματολογίας μετά τις κλινικές μελέτες των Marchiafava και Nazari στις αρχές του αιώνα, του Micheli το 1931 και τη διαγνωστική προσπέλασή της λίγα χρόνια αργότερα Ham και Dacie τη δεκαετία του 1930. H πρώτη κλινική αναφορά της ΝΠΑ φαίνεται ότι έγινε από τον Γερμανό ιατρό Schmidt, στη Λατινική γλώσσα, το 1678. Η πρώτη τεκμηριωμένη περιγραφή έγινε αυτή τη φορά στη Γερμανική γλώσσα το 1882. Αφορούσε έναν άρρωστο που παρουσίαζε πρωινή αιμοσφαιρινουρία και έγινε αναφορά ότι η αιμόλυση οφειλόταν σε μια διαταραχή των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Την εποχή εκείνη ήταν γνωστή μια κλινική οντότητα χαρακτηριζόμενη από οξεία αιμοσφαιρινουρία μετά έκθεση σε ψύχος που σχετιζόταν με τη σύφιλη και είχε την ονομασία παροξυντική αιμοσφαιρινουρία εκ ψύχους. Η κυριότερη συνεισφορά του Strubing ήταν ο διαχωρισμός της κλινικής αυτής οντότητας, που αργότερα αποδείχθηκε ότι οφειλόταν σε αιμόλυση λόγω των ερυθροκυτταρικών αντισωμάτων Donath-Landsteiner, από την ΝΠΑ. To 1911 αναγνωρίστηκε, για πρώτη φορά, ότι η ΝΠΑ αποτελεί μορφή αιμολυτικής αναιμίας, μετά μελέτη που απέδειξε ότι τα ερυθροκύτταρα του «παροξυσμικού ικτέρου», όπως ονομάσθηκε το σύνδρομο, αιμολύονται όταν επωάζονται σε ορό παρουσία CO2. Την δεκαετία του 1930 δείχτηκε ότι στην αιμόλυση που συνόδευε την ΝΠΑ είχε εξάρτηση από το συμπλήρωμα και το pH και ο μεγαλύτερος βαθμός αιμόλυσης εμφανιζόταν σε οξυνισθέντα ορό. Το 1937, oι Ham και συν. απέδειξαν ότι το συμπλήρωμα είναι απαραίτητο για την in vitro λύση των παθολογικών ερυθροκυττάρων το οποίο ενεργοποιείται σε οξυνισθέντα ορό. Η δοκιμασία του οξυνισθένος ορού, γνωστή και σαν δοκιμασία Ham, έγινε η πιο χρήσιμη δοκιμασία για τη διάγνωση της ΝΠΑ μέχρι την εφαρμογή της κυτταρομετρίας ροής. Ο Dacie απέδειξε την ύπαρξη παρατεταμένης απλασίας και ΝΠΑ σε περίπτωση αναιμίας Fanconi και η νόσος χαρακτηρίστηκε σαν κλωνική και αποτέλεσμα μιας επίκτητης διαταραχής του αιμοποιητικού κυττάρου. Η κλωνικότητα της νόσου προσδιορίστηκε το 1970, όταν παρατηρήθηκε ένας μόνο τύπος του ενζύμου G6PD στα πάσχοντα ερυθροκύτταρα γυναικών.

Με την συνεχιζόμενη έρευνα φάνηκε ότι στην επιφάνεια των κυττάρων του παθολογικού κλώνου ανεπαρκούσαν ή απουσίαζαν διάφορες μεμβρανικές πρωτεΐνες σύνδεσης που ήταν προσκολλημένες στην επιφάνεια των κυττάρων με μια «άγκυρα» γλυκολιπιδίων (GPI anchor). Αργότερα διαπιστώθηκε ότι η μοριακή βλάβη στη ΝΠΑ ήταν κάποια γενετική μετάλλαξη που διαταράσσει την βιοσύνθεση της «άγκυρας» της γλυκοσυλοφωσφατιδυλο ινοσιτόλης (GPI). H ΝΠΑ είναι αποτέλεσμα μιας ή περισσότερων σωματικών μεταλλάξεων του γονιδίου PIG-A (phosphatidyl inositol glycan group A) που εδράζεται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος Χ (Χp22.1) και αποτελείται από 6 εξόνια. Υπάρχει ένα απλό γονίδιο PIG-A σε κάθε διπλοειδικό κύτταρο ακόμα και στις γυναίκες λόγω της αδρανοποίησης του χρωμοσώματος Χ. Το προϊόν του γονιδίου έχει μέγεθος 54 kD και αποτελείται από 484 αμινοξέα. Έχουν περιγραφεί πάνω από 175 σωματικές μεταλλάξεις που εδράζονται σε όλη την περιοχή που κωδικοποιείται το γονίδιο. Οι περισσότερες είναι διαγραφές ή παρεμβολές που έχουν σαν αποτέλεσμα την αλλαγή της αλληλουχίας των αμινοξέων που τελικά οδηγούν σε δημιουργία κωδικονίου πρόωρου τερματισμού. Οι άλλοι τύποι μεταλλάξεων του PIG-A είναι σημειακές μεταλλάξεις [μεταλλάξεις που οδηγούν σε άμεσο κωδικόνιο τερματισμού, (nonsense), μεταλλάξεις που οδηγούν στην αντικατάσταση ενός αμινοξέος στην πρωτεϊνική αλληλουχία (missence) και μεταλλάξεις που επηρεάζουν το μέγεθος και τη σταθερότητα του mRNA (splite site)] που επηρεάζουν το μέγεθος και τη σταθερότητα του mRNA. Οι μεταλλάξεις που οδηγούν στην αντικατάσταση ενός αμινοξέος στην πρωτεϊνική αλληλουχία του γονιδίου PIG-A επηρεάζουν σημαντικά την κατασκευή και λειτουργία του τελικού προϊόντος του γονιδίου που είναι η άγκυρα GPI. Οι μεταλλάξεις αυτές ευθύνονται για τους δύο φαινότυπους των κυττάρων ΝΠΑ που συνυπάρχουν στους αρρώστους. Οι μεταλλάξεις μεταβολής του αναγνωστικού πλαισίου (frameshift) προκαλούν αναστολή της παραγωγής των GPI πρωτεϊνών και τα ερυθρά αιμοσφαίρια που παράγονται έχουν πλήρη έλλειψη των πρωτεϊνών αυτών και είναι γνωστά σαν ερυθρά αιμοσφαίρια PNH τύπου ΙΙΙ. Αυτά τα ερυθρά είναι πολύ ευαίσθητα στο ενεργοποιημένο συμπλήρωμα σε σύγκριση με τα φυσιολογικά ερυθρά. Τα ερυθρά PNH τύπου ΙΙ εμφανίζουν μερική απουσία ή ανεπάρκεια των πρωτεϊνών της GPI άγκυρας και έτσι εμφανίζουν μια ενδιάμεση ευαισθησία στο συμπλήρωμα σε σχέση με τα φυσιολογικά ερυθρά. Και στις δύο περιπτώσεις έχουν βρεθεί σημειακές μεταλλάξεις. Το μέγεθος και ο τύπος του κλώνου ΝΠΑ καθορίζει και τον βαθμό της αιμόλυσης και σχετίζεται με τη βαρύτητα των κλινικών εκδηλώσεων των αρρώστων. Η αρχική μεταλλαξιογόνος αιτία στο γονίδιο PIG-A είναι άγνωστη όπως και η συχνότητα της μετάλλαξης σε άλλα σωματικά κύτταρα. Το παθολογικό γονίδιο εμφανίζεται στα σωματικά κύτταρα και ιδιαίτερα στα αιμοποιητικά αρχέγονα κύτταρα και δεν έχει ανιχνευτεί σε γεννητικά κύτταρα που κάνει την νόσο σαφή επίκτητη διαταραχή. Δεν είναι μέχρι σήμερα ακόμα σαφές αν οι μεταλλάξεις αυτές εμφανίζονται και εκτός του αιμοποιητικού συστήματος. Η μετάλλαξη στο γονίδιο PIG-A έχει σαν αποτέλεσμα την απώλεια ενός λειτουργικού αλληλίου. Στο αιμοποιητικό σύστημα, το προγονικό κύτταρο εκφράζει φαινότυπο PNH GPI (- ) όταν η μετάλλαξη εμφανιστεί στο λειτουργικά δραστικό αλλήλιο. Η συχνότητα εμφάνισης της ΝΠΑ δεν είναι καλά καθορισμένη αλλά η νόσος φαίνεται ότι εμφανίζεται με την ίδια συχνότητα σε άνδρες και γυναίκες. Όπως αναφέρθηκε το γονίδιο PIG-A εντοπίζεται στο χρωμόσωμα Χ και έτσι η τυχαία αδρανοποίηση του χρωμοσώματος στις γυναίκες έχει σαν αποτέλεσμα βλάβη του γονιδίου και έτσι εξαλείφει την έκφρασή του. Ο όρος νυκτερινή παροξυντική αιμοσφαιρινουρία είναι μάλλον φτωχός, καθώς περιγράφει μόνο μια κλινική διαταραχή της νόσου που εμφανίζεται σε λιγότερο από το 25% των ασθενών. Από την άλλη πλευρά η αιμοσφαιρινουρία δεν εμφανίζεται μόνο τη νύκτα, ενώ η βαρύτητα της νόσου δεν εξαρτάται μόνο από την αναλογία των ερυθρών αιμοσφαιρίων που εμφανίζουν τη διαταραχή, αλλά κυρίως από τη συχνότητα εμφάνισης και τη βαρύτητα των φλεβικών θρομβώσεων και λοιμώξεων που αποτελούν επιπλοκές της νόσου και οφείλονται σε όχι πλήρως διευκρινισμένο μηχανισμό. Ωστόσο ο όρος ΝΠΑ έχει καθιερωθεί από τη συνεχή χρήση του και πιθανώς ένας πιο ακριβής μπορεί να τύχει ευρύτερης αποδοχής καθώς η παθογένεια της νόσου γίνεται συνεχώς και πιο κατανοητή.

Πίσω